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在衰老过程中阻断异常干细胞信号可减少相关的骨质流失这项由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的研究发现，阻断衰老骨骼干细胞中被称为Notch的信号通路会导致骨量“大幅增加”，并在衰老过程中恢复失去的骨愈合能力。 研究结果围绕着未成熟的干细胞展开，这些干细胞有能力成熟为多种细胞类型。骨骼是一种组织，它可以将干细胞储存到成年期，随时准备成熟为维持健康组织和修复骨折的替代细胞。 研究人员说，骨髓中的骨骼干细胞和祖细胞(SSCPs)有能力变成新的成骨细胞(称为成骨细胞)或脂肪细胞(称为脂肪细胞)。过去的研究表明，随着骨组织老化，这些细胞更有可能变成脂肪细胞，而不是骨骼细胞，从而使骨骼更容易骨折。然而，在目前的研究中，所涉及的细胞信号一直不清楚。 这项新研究于2023年9月27日在线发表在《自然》杂志《骨研究》上，通过仔细观察小鼠sscp中随着年龄增长而表达的基因，发现Notch通路变得异常活跃，使细胞转向增加骨髓脂肪变性的命运。当研究人员对小鼠进行基因工程改造，使其缺乏Nicastrin (Notch信号链反应的核心部分)时，它使干细胞回到了成骨细胞通路，并增加了骨形成，“甚至超过了在年轻小鼠中所见的水平”。 Notch信号被编入许多细胞通路中，并不是药物治疗的好目标，但该研究的作者确定了一种名为Ebf3的蛋白质，它可以将Notch信号向前传递，并且可以被药物靶向。 “我们的研究结果表明，骨骼干细胞中的Notch随着年龄的增长而变得异常，阻断它可以防止与年龄相关的骨骼退化，”相应的研究作者Philipp Leucht博士说，他是纽约大学朗格尼健康中心骨科外科和细胞生物学学系的Raj-Sobti-Menon副教授。“成体干细胞重编程作为治疗受损患者的成骨细胞来源具有深远的治疗潜力，我们希望在未来的研究中确认Ebf3作为预防骨质疏松症的药物靶点的价值。” 迫切的挑战 众所周知，衰老伴随着干细胞成为成骨细胞的能力丧失，相关的骨骼退化是年龄相关损伤的最常见原因之一。作者说，到目前为止，还没有治疗方法来挽救或维持衰老的SSPCs的成骨功能。因此，他们说，有必要弄清楚触发骨骼中骨骼向脂肪转变的机制，以延长健康寿命。 为了解决这一挑战，研究小组使用了一种称为单细胞RNA测序的技术，对年轻和年老的小鼠骨骼进行测序，以揭示SSPCs中的Notch信号在衰老过程中升高。遗传信息被捕获在DNA链的分子“字母”中，这些“字母”在转化为构成细胞信号和结构的蛋白质的过程中被转化为RNA片段。测序技术揭示了健康功能中遗传字母的顺序，以及与疾病相关的变化，一种新的能力是根据单细胞中的RNA谱来观察遗传活性。这为研究小组提供了更近距离观察SSPCs随着年龄增长的细胞差异的方法。 Notch信号对子宫内许多组织的发育都很重要，但随后被抑制以使健康的成人组织发挥功能，Leucht补充道。癌症等疾病和衰老过程都与发育过程的异常再激活有关，在发育过程中，阻止某些基因进入的遗传系统(异染色质)被破坏。因此，目前的研究发现notch相关基因异常上调，可以揭示其他组织和器官中出现的退化形式背后的疾病机制。 “作为骨科外科领域的一名冉冉升起的实习生，我对控制骨骼干细胞命运的分子和细胞机制很感兴趣，”第一作者、医学博士、博士、Leucht实验室的研究生Lindsey Remark说。“我们新获得的知识开辟了潜在的治疗途径，通过操纵这些干细胞中Notch信号的下游效应物来克服与年龄相关的骨质流失。” 与Leucht和Remark一起，来自骨科外科的研究作者是Kevin Leclerc, Malissa Ramsukh, Sooyeon Lee, Lauren gillovv, Paulo El Parente, Margaux Sambon, Pablo Atria, Alesha Castillo和Sophie Morgani。纽约大学应用生物信息学实验室的Ziyan Lin和Aristotelis Tsirigos也是作者;病理学系的Mohamed Ali和Christopher Park;以及纽约大学牙科学院分子病理生物学系的Vasudev Nayak和Lukasz Witek。该研究的另外两位作者是德国马普分子生物医学研究所的Backialakshmi Dharmalingam和德国梅恩斯特大学组织形态发生系的Ralf Adams。 这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助K08AR069099, R01AG056169, F30AG072834, S10OD010751, 5P30CA016087和P41 EB017183，以及劳拉和艾萨克·珀尔穆特癌症中心的资助P30CA016087，帕特里夏和弗兰克·扎布家族和纽约干细胞基金会的支持。 Journal Reference:
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