RNA病毒在单个分子内编码多层信息，该分子同时充当蛋白质合成模板和结构化调节RNA。这些结构控制病毒基因表达的关键方面，主导宿主相互作用，并介导免疫逃逸。尽管RNA结构在病毒基因组中的普遍性现已确立，但直到近期，功能性和机制性研究才开始揭示这些元件如何作为调节模块影响感染结局。凭借其紧凑的基因组和易于实验操作的生命周期，RNA病毒代表了揭示核糖调控（riboregulation）基本构件、阐明真核生物中保守的基因控制原理的有力模型系统。在此，研究人员综述了不同病毒家族中基于RNA结构调控的现有机制性理解，并将其与真核转录组中结构介导的基因控制进行类比，强调RNA结构是基因表达中的一个核心调控层，具有广泛的治疗和合成生物学潜力。
RNA病毒能够在单一基因组RNA中同时承载蛋白质编码与结构化调控功能，这种双重性来源于RNA结构对基因表达的多层控制。尽管病毒RNA结构的普遍性早已被认识，其功能机制长期未明。近年来，随着功能基因组学、结构生物学和化学探测技术的发展，研究人员开始系统揭示这些结构元件如何作为调控模块影响感染结局。病毒基因组小、生命周期易于操作，是研究核糖调控（riboregulation，即基于RNA结构的调控）基本规则和真核基因控制原理的理想模型。在这篇发表于《Molecular Cell》的综述中，研究人员整合了多种病毒家族的结构与功能研究，系统阐述了基于RNA结构的核糖调控机制，并将其与真核转录组中的结构介导基因控制进行类比，提出RNA结构是基因表达的核心调控层，具有广泛的治疗与合成生物学潜力。
就技术方法而言，该综述主要依托结构生物学与功能基因组学证据，包括X射线晶体学、冷冻电镜（cryo-EM）、核磁共振（NMR）、小角X射线散射（SAXS）、化学结构探测、进化协变分析、定点突变与补偿突变、单分子研究以及人工智能结构预测等。这些方法被用于解析病毒RNA的三维折叠、动态构象及其与蛋白质/RNA的互作，从而建立结构-功能联系。
在“控制蛋白质合成起始”层面：“IRESs指导核糖体招募”：不同病毒的内部核糖体进入位点（IRES）采用柔性茎环或复杂三维结构，决定其对宿主因子的依赖度，如蟋蟀麻痹病毒IGR IRES以假结模拟tRNA-mRNA互作，不依赖起始因子和起始密码子直接招募核糖体。“3′端结构增强翻译”：植物RNA病毒3′非翻译区内的cap非依赖翻译增强子（CITE）通过募集eIF4E或直接结合核糖体促进翻译，例如PEMV2的PTE结构、TCV的TSS结构均通过长距离互作增强起始。
在“调控延伸核糖体的效率与特异性”层面：“移码元件控制病毒编码能力”：程序性核糖体移码（PRF）信号由slippery序列和下游刺激结构组成，后者通过机械阻力或构象切换调节移码效率，如RSV的双假结、TMEV的蛋白质诱导假结转换。“通过末端重编码扩展蛋白质组多样性”：结构元件可改变起始或终止密码子选择，如DENV的cHP发卡刺激上游AUG使用，MLV的pH敏感假结调控通读。“RNA结构减弱翻译效率”：编码区内的RNA结构可减缓延伸，如HCV假结抑制翻译，EBV的G-四链体下调核抗原表达。
在“编排病毒基因组复制的RNA结构”层面：“RdRp招募结构起始复制”：黄病毒5′端SLA元件以保守三维形状招募RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），不同病毒间可互换。“RNA结构重排驱动基因组环化”：肠道病毒通过3CDpro-三叶草复合物与PABP互作，黄病毒通过UAR/CS直接RNA-RNA互作实现环化，环化是负链合成的先决条件。“长距离互作刺激病毒复制”：HCV的5BSL3.2与3′端SL2形成kissing-loop结构，SAXS/NMR显示其在同源二聚体与kissing-loop构象间转换，调控翻译与复制阶段转换。
在“逆转录病毒转录调控”部分：HIV的TAR茎环结合Tat蛋白激活RNA聚合酶II延伸，tRNA样结构引导逆转录引物。在“亚基因组RNA合成的控制”部分：诺如病毒和冠状病毒通过RNA结构募集或停顿RdRp，如TRS两侧结构调节不连续转录。
在“RNA基序指导基因组包装与病毒粒子组装”层面：“包装信号介导选择性基因组识别”：HIV-1的Ψ元件包含SL1-SL4茎环，二聚化暴露信号并偶联包装；冠状病毒PS分布在ORF1b；MS2利用多拷贝茎环指导组装。“pRNA：用于基因组包装的RNA机器”：噬菌体φ29的pRNA通过kissing-loop寡聚成环，与ATPase组成马达，产生高力。“相分离与病毒RNA凝聚体”：HIV和SARS-CoV-2通过核衣壳蛋白与基因组RNA发生液-液相分离（LLPS），浓缩并选择包装基因组。
在“保护病毒RNA免受降解和核酸酶攻击的RNA结构”层面：“末端三链螺旋阻止去腺苷化和降解”：KSHV的ENE元件与poly(A)尾形成三链螺旋，类似结构也稳定人源lncRNA MALAT1等。“外切核酸酶抗性RNA结构产生功能性病毒RNA”：黄病毒xrRNA假结形成环状三螺旋结，机械阻断XRN1，生成sfRNA。
在“调节病毒RNA加工的结构”层面：“内含子结构和调控病毒剪接”：HIV RRE通过多茎环和构象切换控制剪接和核输出；A3剪接位点侧翼结构暴露或隐藏剪接位点。“RNA修饰调节病毒RNA结构和功能”：HCV IRES中的m6A修饰由YTHDC2识别并局部解链，促进翻译。“核酶加工病毒RNA复制中间体”：HDV核酶以双假结结构催化自我切割，类HDV核酶也存在于人类基因组。
在“调节宿主互作和免疫逃逸的RNA基序”层面：“结构化病毒RNA竞争性抑制RNase L”：PV的ciRNA通过环E基序和kissing-loop竞争性抑制RNase L。“腺病毒VA RNA通过分子模拟抑制PKR”：VA-I以弯曲结构和假结核心模拟dsRNA，阻止PKR激活。“甲型流感病毒感染期间异常RNA结构激活RIG-I”：缺陷病毒基因组形成模板环结构，产生含5′三磷酸的双链RNA，激活RIG-I。“黄病毒G-四链体隔离hnRNPH1”：YFV G-四链体结合hnRNPH1，抑制应激诱导的tiRNA，维持翻译。“黄病毒sfRNA隔离宿主天然免疫因子”：sfRNA结合Dicer/Ago2、TRIM25、G3BP1/2等，拮抗RNAi和干扰素通路。
在“TLS作为多功能病毒RNA元件”部分：三种植物病毒TLS（TYMV、TMV、BMV）以tRNA样结构介导氨酰化、翻译、复制和包装，复杂度递增。
在“调控开关：跨病毒生活史的RNA结构切换”层面：“翻译-复制开关”：基因组环化和NS5/3CDpro结合启动子结构抑制翻译并启动复制。“HIV RNA结构开关协调多阶段生活史”：RRE在不同阶段切换构象控制剪接或核输出；5′UTR在二聚化包装与翻译之间切换。“负链RNA病毒的RNA结构切换”：埃博拉病毒TRS发卡在延伸环和紧凑环之间转换，分别促进转录或复制。“反式作用RNA驱动结构重塑”：HCV miR-122结合5′UTR诱导结构重排并保护5′端；真核p27 3′UTR中PUM1类似地暴露miRNA结合位点。
在“病毒对真核转录组核糖调控的启示”层面：“从翻译到RNA加工：真核平行机制”：真核mRNA存在IRES样元件、PRF和剪接调节结构，如OAZ1、PEG10。“真核基因表达中的RNA结构开关”：7SK RNA通过构象开关螯合或释放P-TEFb，且可被ASO重塑以激活潜伏HIV。
在“将病毒RNA结构重用于工具和治疗”部分：IRES用于双顺反子表达和circRNA翻译；HIV Ψ用于载体包装；MS2发卡用于RNA标记；移码假结用于控制蛋白化学计量；ENE和xrRNA用于稳定RNA；结构导向的减毒疫苗策略通过破坏sfRNA或编码区结构产生免疫原性减毒病毒。
在“展望”部分，作者指出目前机制性理解落后于结构注释，需从静态结构转向动态模型，并强调病毒RNA元件是真核核糖调控的概念蓝图。研究结论可归纳为：RNA结构贯穿病毒基因组，其构象动态性决定调控输出；病毒RNA元件本身具备多功能性，同时作为编码模板和调控分子；这些原理同样适用于真核转录组，RNA结构是基因表达的核心调控层，具有广阔的治疗与合成生物学前景。
