单细胞测序深入剖析胶质母细胞瘤的异质性

胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，患者中位生存期为14-16个月。在开发有效的治疗方法时，人们遇到的一大障碍是肿瘤异质性。胶质母细胞瘤不仅在不同个体之间存在异质性，在肿瘤内部同样存在异质性。对此，人们的了解还很有限。

加拿大麦吉尔大学的研究人员近日开展了一项单细胞转录组学分析。他们发现，胶质母细胞瘤中存在的细胞群与正在发育的人类大脑中的细胞群相对应。这种癌细胞的“等级结构”有望为将来治疗策略的开发提供信息。

这项成果于周三发表在《Nature Communications》杂志上。麦吉尔大学的神经科学家Kevin Petrecca及其同事在文中写道：“我们的分析表明，正常的大脑发育与胶质母细胞瘤的进展一致，这揭示了胶质母细胞瘤等级结构的可能来源，也许有助于确定癌症干细胞的治疗靶点。”

在这项分析中，研究人员对将近53,600个胶质母细胞瘤细胞开展了单细胞RNA测序。同时，他们还对来自正常发育大脑样本的23,600多个单细胞进行测序，并比较了两者的转录特征。结果表明，肿瘤中含有与发育大脑相似的细胞，包括产生其他类型肿瘤细胞的快速分裂祖细胞。

对胶质母细胞瘤及其他肿瘤而言，癌症干细胞对癌症的起始、进展和治疗耐药都至关重要。不过，研究人员解释说，要想了解胶质母细胞瘤中的癌症干细胞异质性，以及这些细胞对治疗后的疾病复发有何贡献，还有很长一段路要走。

为此，研究人员利用10x Genomics的单细胞测序技术对53,586个肿瘤细胞或富集的胶质母细胞瘤干细胞开展测序。他们发现，正常细胞、肿瘤细胞和祖细胞类型的转录模式和拷贝数模式一致，这也为每个肿瘤内存在的克隆群体提供线索。

单细胞测序突出胶质母细胞瘤的异质性。不同患者的癌细胞成簇分布，而所有患者的正常细胞聚集在一起（如箭头所示）。

他们还从四名妊娠13-21周的人类胎儿大脑区域中分离出22,637个细胞，利用单细胞测序数据制作出“胎儿大脑路线图”。他们发现，肿瘤和干细胞样细胞簇的基因表达模式与正常神经发育相关谱系的细胞相对应。

总的来说，研究人员确定了肿瘤细胞中的基因表达特征，这些特征与神经胶质祖细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、间充质和神经元细胞中的特征一致。他们指出，肿瘤中容易分裂的癌细胞往往与神经胶质祖细胞有着共同的基因表达特征。

随后，在患者来源的细胞系和异种移植实验中，研究人员又在祖细胞群中发现了治疗耐药和肿瘤增殖的特征。他们以神经胶质干细胞为背景，搜索了潜在的治疗靶点。

研究人员写道：“这些结果将关系到癌症生物学和治疗靶点的开发。快速循环的癌症祖细胞往往处于癌细胞等级的最高点，因此可作为治疗时靶向的主要细胞群。”（生物通 薄荷）

原文检索

Couturier, C.P., Ayyadhury, S., Le, P.U. et al. Single-cell RNA-seq reveals that glioblastoma recapitulates a normal neurodevelopmental hierarchy. Nat Commun 11, 3406 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17186-5