“对所有病毒变种都有效”的RNAi疫苗策略？！加州大学通用RNAi疫苗增强人体对病毒的RNAi反应

加州大学河滨分校的科学家们开发出一种新的基于RNAi的疫苗策略，可以有效地对抗任何一种病毒，甚至可以安全地用于婴儿或免疫功能低下的人。新策略或许将消除“每年为流感或SARS-CoV-2等病毒研制疫苗”的需要，因为它针对的是所有病毒株共有的病毒基因组的一部分。“关于这种疫苗策略，我想强调的是它是广泛的，”加州大学河滨分校的病毒学家Rong Hai博士说。“它广泛适用于任何数量的病毒，对任何病毒变种都广泛有效，对广泛的人群都是安全的。”这可能是我们一直在寻找的通用疫苗。”

Hai和他的同事在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇题为《抑制RNAi缺陷的减毒活病毒疫苗在缺乏成熟B细胞和T细胞的新生和成年小鼠中诱导快速保护》的论文，描述了这种疫苗策略是如何起作用的，并报告了它在小鼠身上的有效性。

传染病的全球控制取决于不断发展和部署各种疫苗接种策略。例如，每年，研究人员都要尝试预测在即将到来的流感季节最有可能流行的四种流感病毒株。每年，人们排队接种更新的疫苗，希望研究人员正确配制疫苗。COVID疫苗也是如此，这些疫苗已被重新配制，以针对最流行的流行菌株的亚变体。

传统上，疫苗要么含有死病毒，要么含有经过修饰的活病毒。人体的免疫系统识别出病毒中的一种蛋白质，并产生免疫反应。这种反应会产生T细胞来攻击病毒并阻止其扩散，它还会产生“记忆”B细胞，训练你的免疫系统保护你免受未来的攻击，这个过程一般需要一周或以上时间才能激活适应性免疫的特定保护。加州大学河滨分校开发的这种新疫苗也使用了一种活的、经过修饰的病毒。然而，它不依赖于有这种传统的免疫反应或免疫活性蛋白——这就是为什么它可以被免疫系统不发达的婴儿或患有免疫系统负担过重的疾病的人使用。

病毒之所以能成功致病，是因为它们能产生阻断宿主RNA干扰(RNAi)反应的蛋白质。“宿主—— 一个人、一只老鼠、任何被感染的人——都会产生小的干扰RNA，作为对病毒感染的免疫反应，”该研究的资深作者、UCR微生物学杰出教授Shouwei Ding博士解释说。“然后这些RNAi会击倒病毒。”“抗病毒RNA干扰(RNAi)是最近发现的哺乳动物对RNA病毒感染的免疫反应……与在抗病毒防御中的作用一致，各种哺乳动物RNA病毒抑制的靶标就是宿主的抗病毒RNAi途径。”

加州大学开发的新疫苗策略的靶标就是病毒对宿主抗病毒RNAi的抑制。“如果我们制造出一种突变病毒，它不能产生抑制RNAi的蛋白质，我们就可以削弱病毒。它可以在一定程度上复制，但随后在与宿主RNAi反应的战斗中失利。以这种方式减弱的病毒可以用作增强我们的RNAi免疫系统的疫苗。”

研究人员在缺乏T细胞和B细胞的突变小鼠身上测试了这一策略，这些小鼠感染了一种名为Nodamura（日本库蚊病毒，野田村病毒）的小鼠病毒。关于Nodamura病毒(NoV)在小鼠体内诱导和抑制抗病毒RNAi的作用，我们已经知道了很多。“携带了能阻止B2病毒中RNA干扰抑制因子(VSR)表达的突变的减毒日本库蚊病毒(NoV)，在小鼠体内大大增强了靶向病毒的siRNA的体内生产。”

通过对转基因小鼠的体内实验，研究小组表明，注射一次疫苗可以保护动物免受致命剂量的未修饰病毒的侵害，至少持续90天。(一些研究表明小鼠的九天大致相当于人类的一年。)

很少有疫苗适合6个月以下的婴儿使用。目前只有少数批准的疫苗(例如脊髓灰质炎病毒和乙型肝炎病毒)可用于保护12个月以下的婴儿。然而在实验中，即使是新生的小鼠也会产生小的RNAi分子，这就是为什么疫苗也能保护它们。

2013年，同一个研究小组发表了一篇论文，表明流感感染也会诱导我们产生RNAi分子。“这就是为什么我们的下一步是用同样的概念来制造流感疫苗，这样婴儿就可以得到保护。如果我们成功了，他们就不用再依赖母亲的抗体了。”这种流感疫苗也可能以喷雾剂的形式接种，因为许多人讨厌打针。“呼吸道感染通过鼻子传播，所以喷雾剂可能是一种更容易的输送系统。”

该研究小组承认，还需要进行更多的研究，以确定是否可以将同样的策略应用于生产针对其他致病性病毒的疫苗。“有几种众所周知的人类病原体;登革热、SARS、COVID。它们都有类似的病毒功能。”“这应该适用于这些容易转移知识的病毒。”

未来的研究有必要确定VSR灭活后的其他动物和人类病毒是否在健康和适应性免疫受损的个体中诱导类似的保护性免疫……人类肠病毒a71、甲型流感和登革热病毒都编码类似的RNAi抑制因子，这表明有可能开发出一种独特类型的病毒疫苗，为婴儿和其他免疫受损的个体提供快速有效的保护。”

此外，研究人员表示，病毒发生变异以避免这种疫苗接种策略的可能性很小。“病毒可能在传统疫苗不针对的区域发生变异。然而，我们用成千上万的小RNA靶向它们的整个基因组。他们无法逃避这一点。”最终，研究人员相信他们可以“剪切和粘贴”这种策略，为任何数量的病毒制造一种一次性的疫苗。“与适应性免疫识别的少数表位相比，病毒RNA的几乎所有区域都是抗病毒RNAi的目标，这些抗病毒RNAi是在对VSR失活的病毒感染的免疫反应中产生的大量重叠的vsiRNA。”“因此，确定VSR失活减毒病毒疫苗是否具有广泛的保护作用，以抵御不同的病毒株，将是一项有趣的研究。”

加州大学河滨分校现在已经获得了这项RNAi疫苗技术的美国专利。