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挑战教科书:“代谢酒精”不全是肝脏的事儿!

根据3月22日发表在《自然代谢》(Nature metabolism)杂志上的一项对小鼠的研究,尽管肝脏仍然是酒精代谢的主要器官,但小脑在这一过程中发挥的作用比以前认为的要大。研究人员发现,当一种酒精处理酶在小鼠小脑中缺失时,动物对酒精的代谢就会不同。

“我的假设是,大脑在酒精代谢过程中有一条代谢通路,而这条通路介导了一些行为改变,”国家酒精滥用和酒精中毒研究所综合神经科学实验室的科学家Li Zhang说。“这个假设实际上是与酒精研究中的教条相违背的,”Zhang补充道。流行的观点是肝脏的代谢工作驱动了酒精在大脑中的作用。

Zhang和他的同事在神经影像学发现的基础上,发现小脑的醋酸盐(一种酒精的常见代谢物)摄取是通过脑星形胶质细胞中的醛脱氢酶2 (ALDH2)产生的。这些胶质细胞为神经组织提供营养,调节局部血液流动,以及其他功能。此外,研究人员此前发现,小脑(掌管调节平衡和协调的大脑区域)中的醋酸盐水平与小鼠较差的运动技能之间存在联系。

在这项研究中,他们关注的是ALDH2在小脑酒精代谢中的作用。在没有摄入酒精的小鼠中,他们发现小脑中ALDH2 mRNA和蛋白质的表达水平高于其他大脑区域,如前额叶皮层。ALDH2 mRNA主要在星形胶质细胞内表达。

布朗大学的Carolina Haass-Koffler评价这项研究:“他们能够真正展示如何利用药物动力学作为治疗酒精使用障碍的新目标。这是一个巨大的进步。”

然后,研究人员比较了酒精对两种缺乏ALDH2的小鼠品种神经生物学的影响。在一个鼠株中,这些缺陷存在于大脑的星形胶质细胞中,而在另一株中,这些缺陷存在于肝脏中。在给小鼠直接注射低剂量酒精后,肝脏中缺乏ALDH2的小鼠表现出比开始时更高水平的醋酸盐和大脑中的神经递质GABA。GABA被认为是与饮酒有关的运动反应受损的一部分,通常随着饮酒而升高。相反,当星形细胞性ALDH2缺乏的小鼠摄入酒精时,小脑GABA水平下降,而他们的醋酸盐水平没有上升。Zhang说,这表明小脑内的星形细胞ALDH2是正常酒精处理的一部分。

另一个测试是行为方面的:让小鼠尽可能长时间地防止自己从旋转杆上掉下来。研究人员发现,经酒精处理的星形胶质细胞性ALDH2缺乏的小鼠比酶水平完好的小鼠有更好的运动技能,可能是因为较少的ALDH2意味着它们不能有效地将酒精代谢为醋酸盐。

Zhang指出,所有的实验都使用了低剂量的酒精,而不是高剂量的。“我们测试了低剂量的酒精。当你在晚上摄入大量酒精时,很有可能肝脏仍然是酒精代谢和分解的主要器官。”

布朗大学研究成瘾机制的Carolina Haass-Koffler说:“他们能够真正展示如何利用药代动力学作为治疗酒精使用障碍的新目标。这是一个巨大的进步。”Carolina Haass-Koffler正在开发酒精使用障碍的药物治疗,他说,这些结果表明,直接靶向ALDH2可能是合适的。

根据健康计量和评估研究所的数据,全球每年有280万人因过度饮酒过早死亡。GABA靶向药物目前主要用于治疗焦虑或失眠等症状,Carolina Haass-Koffler认为,这些药物也可能在帮助酒精使用障碍患者方面发挥作用。

北卡罗来纳大学(University of North Carolina)研究胎儿酒精暴露的教授Susan Smith(未参与本研究)说:“这很好,因为作者研究了从酶通过代谢途径一直到神经化学的这些细胞中的信号,然后是行为,我的合作者和我已经在讨论这些小鼠,以及它们如何为我们自己的研究提供信息。”

Zhang欣然承认,小鼠与人类有很大的不同。然后立即补充道,测试基础科学结果与临床应用之间的联系总是需要很多步骤和更多的研究。也就是说,他希望这项工作和人类治疗之间的联系会随着时间的推移而得到推进。

“就ALDH2缺乏而言,我认为到目前为止,人类和小鼠有着非常相似的机制,”Zhang说。“这种相似性表明,这些结果也可以适用于人类,但了解ALDH2对人类行为的影响还需要更多的工作。

原文检索:S. Jin et al., “Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication,” Nat Metab, 3:337–51, 2021.


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