Science：从DNA的角度看癌症

蛋白质在人体中执行绝大多数功能，其形式多样，远远超过了我们的基因，为癌症的潜在活性提供了更广阔的视角。

“我们将讨论癌症从单个基因蛋白质,让我们看看我们看到的不同突变患者如何影响蛋白质功能相同,“Ideker说,注意这个工作代表新技术能力来解释影响突变以更精确的方式。“我们已经绘制出了第一张通过蛋白质相互作用观察癌症的地图。”

该团队的新研究详细描述了这种方法，并强调了它用于乳腺癌和头颈部癌症时的发现。

从基因突变到蛋白质破坏

我们的基因包含了制造蛋白质的指令。然后与其他蛋白质相互作用，几乎总是在称为复合物的大群中。这些蛋白质复合物经常调节一种活动或开启或关闭一种功能。如果潜在基因发生突变，产生的蛋白质复合物也会发生突变。

这些基因突变会影响蛋白质复合物的工作效率。例如，两种蛋白质之间的特殊相互作用可能对修复受损的DNA至关重要。如果其中一种蛋白质的突变版本与正常的形状不同，它可能不能正确地与另一种蛋白质相互作用，而DNA可能无法得到修复，从而导致癌症。

Ideker说，目前，医生们将少数突变基因视为生物标记物——可量化的指标，比如表示身体状况的特定分子的存在——来帮助他们确定某种特定的癌症药物是否可能对患者有益。

“问题是，我们只发现了少数基因，我们可以用这种方式来帮助指导fda批准的药物的处方。”“我们的研究提供了一种新的生物标记定义，它不是基于单个基因或蛋白质，而是基于大型、多蛋白质复合物。”

映射的蛋白质突变

癌症中有一部分基因通常会发生突变，这些基因中的每一个都可以以数百种不同的方式发生突变。此外，特定蛋白质在不同类型的细胞中可能具有不同的功能，因此乳腺癌细胞中的突变对蛋白质复合物的影响可能与相同突变对咽喉细胞的影响不同。

CCMI的目标是绘制由大约60个通常与乳腺癌或头颈部癌症有关的基因组成的蛋白质复合物星座，并观察每个基因在健康细胞中的样子。与此同时，他还绘制了两种癌细胞中数百种基因突变如何影响蛋白质复合物的图谱。

这样做是一个巨大的计算挑战。CCMI的合作使该团队能够使用先进和新颖的数据分析，不仅揭示突变是否影响了蛋白质之间的相互作用，而且还揭示了影响程度。

“这种细节向我们展示了现有药物可能有多有效，或者解释了为什么它不起作用”。

作者说，这些广泛的蛋白质相互作用图最有力的方面是，它们可以在许多其他情况下提供同样的信息。例如，他们还在进行类似的研究，研究精神疾病和神经退行性疾病中的蛋白质相互作用，以及传染病。

Ideker和Krogan认为CCMI合作是这种方法背后的真正力量来源。

“我们不仅在不同的基因和蛋白质之间建立联系，而且在不同的人和不同的学科之间建立联系，”克罗根说。这些合作已经建立了一个基础设施，使团队能够整合一系列信息，并推动数据科学应用于复杂疾病的边界。

克罗根说:“我们处于一个完美的位置，可以在各个层面上利用这场革命。”“我不能比现在更兴奋了。我们可以对癌症造成这样的伤害。”

Journal Reference:

Danielle L. Swaney, Dana J. Ramms, Zhiyong Wang, Jisoo Park, Yusuke Goto, Margaret Soucheray, Neil Bhola, Kyumin Kim, Fan Zheng, Yan Zeng, Michael McGregor, Kari A. Herrington, Rachel O’Keefe, Nan Jin, Nathan K. VanLandingham, Helene Foussard, John Von Dollen, Mehdi Bouhaddou, David Jimenez-Morales, Kirsten Obernier, Jason F. Kreisberg, Minkyu Kim, Daniel E. Johnson, Natalia Jura, Jennifer R. Grandis, J. Silvio Gutkind, Trey Ideker, Nevan J. Krogan. A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity. Science, 2021; 374 (6563) DOI: 10.1126/science.abf2911