Nature提出分子开关新观点：细胞如何完成复杂任务的奥秘

蛋白质网络负责维持细胞的存活和健康。加州大学旧金山分校定量生物科学研究所(QBI)的一项研究发表在10月13日的《自然》杂志上，该研究发现了一种被称为分子开关的蛋白质的重要细节，这种蛋白质确保了这些网络的正常运作。这一发现为关键药物疗法的发展开辟了新的途径。

“我们有了与调节生物学的一个基本部分有关的新发现，”Tanja Kortemme博士说，她是《自然》杂志上这项研究的资深合著者。“这是一个真正的新见解，改变了我们对这些系统的理解。”

Kortemme与资深合著者Nevan Krogan博士合作，研究蛋白质分子相互作用时形成的网络。他们的综合专长使他们能够在多个尺度上研究蛋白质网络，揭示系统中单个组件的整体影响。在这种情况下，他们观察到DNA突变如何导致蛋白质突变，从而阻碍细胞中的许多不同途径。

Kortemme是加州大学旧金山分校药学院生物工程与治疗科学系的教员，也是药学院有组织的研究单位QBI的主任。她说，将研究人员的各种专业知识结合在一起，得出了一些意外的发现。 “当来自不同学科的科学家一起工作时，科学发展得更快。”

生物系统中的活动可以被认为是由携带蛋白质指令的基因产生的。其中一些蛋白质——充当分子开关的蛋白质——调节细胞功能，进而决定组织和器官的组织，并最终决定生物体的特征。

Kortemme 和她的团队采用了新颖的方法来观察 Gsp1 分子开关在从基因到生物体的这条通路中不同尺度的影响。他们想了解基因水平的突变如何不仅影响开关调节其他蛋白质的能力，还想了解这将如何影响进一步的功能，最终影响不同的特征。

他们发现，在基因水平上将单一突变引入蛋白质可能会对细胞生物学产生复杂而戏剧性的影响。一些系统，如细胞分裂，会对开关关闭的速度做出反应。其他系统受到开关打开速度的影响。还有一些人受到开和关动作速率的影响。

Kortemme 实验室的博士后学者 Tina Perica 博士说：“当我们在细胞水平上观察它时，看似简单的开关——只是一个分子——实际上就像三个独立的开关一样运作。”

Kortemme 说，这种规模影响最初在 1980 年代被理论化，Kortemme 的研究提供了第一个支持它的实验证据。 “这些变化在数量上看起来很小，但由于开关的调节能力，它们在细胞水平上被放大，”她解释道。

即使是调节其他蛋白质的蛋白质也需要进行调节。在细胞中的许多情况下，当另一个分子与蛋白质结合并改变其形状时，蛋白质功能会得到微调。 Kortemme 的团队发现这些分子开关也不例外。

该团队在 Gsp1 开关上发现了四个可以发生这种形状变化的位点。 Kortemme 说，这些区域可能是未来药物开发的目标，她相信许多其他中心分子开关蛋白可能有这样的区域。

Kortemme 看到了使用多尺度方法揭示其他调节蛋白中类似位点的前景。 “我们不仅可以找到新的生物学机制，还可以找到一类以非常有选择性的方式调节这些开关分子的新药物。” 

原文标题：

Systems-level effects of allosteric perturbations to a model molecular switch