Science子刊：T细胞功能状态的差异决定了对癌症治疗的抵抗力

非小细胞肺癌(NSCLC)是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受一种叫做免疫检查点阻断(ICB)的疗法，这种疗法通过激活一种叫做T细胞的免疫细胞子集来杀死癌细胞，T细胞处于“衰竭”状态，已经停止工作。然而，只有大约35%的非小细胞肺癌患者对ICB治疗有反应。麻省理工学院生物学系Stefani Spranger的实验室探索了这种耐药性背后的机制，目的是激发新的疗法，更好地治疗非小细胞肺癌患者。

在10月29日发表在《科学免疫学》(Science Immunology)杂志上的一项新研究中，由Spranger实验室博士后Brendan Horton领导的一个团队揭示了导致T细胞对ICB无反应的原因，并提出了一个可能的解决方案。

该研究的资深作者Spranger说，导致ICB耐药性的功能失调状态在T细胞进入肿瘤之前出现的概念是相当新颖的。

她说:“我们表明，这种状态实际上是一种预设状态，T细胞在进入肿瘤之前就已经对治疗没有反应了。”因此，她解释说，ICB疗法通过重新激活肿瘤内疲惫的T细胞来发挥作用，但效果不太可能有效。这表明，将ICB与其他针对不同T细胞的免疫疗法相结合可能是帮助免疫系统对抗这类肺癌的更有效的方法。

为了确定为什么一些肿瘤对ICB有耐药性，Horton和研究小组在小鼠非小细胞肺癌模型中研究了T细胞。研究人员对反应性和非反应性T细胞的信使RNA进行了测序，以便识别T细胞之间的任何差异。在科赫研究所前沿研究项目的部分支持下，他们使用了一种名为Seq-Well的技术，该技术是科赫研究所成员J. Christopher Love的实验室开发的，他是雷蒙德a .(1921)和海伦E. St. Laurent化学工程教授，也是这项研究的合著者。这项技术允许对单个细胞进行快速的基因表达分析，这使得Spranger和Horton能够非常细致地观察他们所研究的T细胞的基因表达模式。

Seq-Well揭示了应答性和非应答性T细胞之间不同的基因表达模式。这些差异可能是ICB耐药的根本原因，而这些差异是由T细胞的特殊功能状态决定的。

现在Horton和他的同事们对为什么一些T细胞对ICB没有反应有了一个可能的解释，他们决定看看他们是否可以帮助抗ICB的T细胞杀死肿瘤细胞。在分析无反应T细胞的基因表达模式时，研究人员注意到，这些T细胞对某些细胞因子(控制免疫系统活动的小蛋白质)的受体表达较低。为了对抗这种情况，研究人员在小鼠模型中使用额外的细胞因子治疗肺肿瘤。结果，之前没有反应的T细胞能够对抗肿瘤——这意味着细胞因子疗法阻止了，甚至可能逆转了功能障碍。

对人类患者进行细胞因子治疗目前并不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用以及一种被称为“细胞因子风暴”的反应，这种反应会导致严重的发烧、炎症、疲劳和恶心。然而，目前仍在努力找出如何安全地给特定肿瘤注射细胞因子。在未来，Spranger和Horton怀疑细胞因子治疗可以与ICB联合使用。

“这有可能转化为一种治疗方法，提高非小细胞肺癌的治疗反应率。”

Spranger同意这项工作将帮助研究人员开发更多创新的癌症治疗方法，特别是因为研究人员历来关注T细胞衰竭，而不是T细胞功能状态在癌症中可能发挥的早期作用。

她说:“如果T细胞在早期功能失调，ICB就不会有效，我们需要跳出框框思考。”“有更多的证据表明，T细胞的功能状态在癌症治疗中实际上非常重要，其他实验室也在显示这一点。”对Spranger来说，这意味着细胞因子治疗可能是ICB以外的非小细胞肺癌患者的治疗途径。

加州大学旧金山分校(University of California-San Francisco)代谢与内分泌学杰出教授杰弗里·布鲁斯顿(Jeffrey Bluestone)同意这一观点，他没有参与这篇论文的研究。他说:“这项研究提供了一个潜在的机会，可以用适当的联合疗法‘挽救’非小细胞肺癌无应答患者的免疫。”