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DNA中的奇怪结构可能会导致癌症的发展

一项新的癌症研究报告称,DNA表现为像结一样的褶皱和DNA两股之间的第三级梯级,这可能会推动癌症的发展,而一种重要的调节酶可能与这些不寻常结构的形成有关。

来自西北医学院和拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家发现粉防TET酶的缺失与b细胞淋巴瘤有关。粉防TET酶是一种对去除DNA甲基化标记至关重要的酶。TET酶活性降低在许多不同的癌症中都很常见。了解TET功能丧失后癌症发生的机制,可能为针对多种癌症的新药治疗策略打开大门。

这项研究最近发表在《自然免疫学》杂志上。

此前的研究表明,在血癌和实体癌患者中,癌细胞的特定突变可导致TET功能丧失,导致细胞通信延迟。过去的研究也发现了基因组的不稳定性,如癌细胞DNA密码中的双链断裂。

在此之前,这两个危险的细胞特征还没有联系起来。


出现在DNA中的奇怪的、不寻常的结构

西北大学范伯格医学院细胞与发育生物学助理教授Vipul Shukla, LJI癌症免疫治疗中心教授Anjana Rao,以及加州大学圣地亚哥分校研究生Daniela Samaniego-Castruita,希望探索TET缺陷与基因组不稳定性之间可能存在的联系。

“TET功能的丧失发生在癌症中;基因组不稳定发生在癌症中,”舒克拉说。基因组不稳定也发生在tet缺陷细胞中。我们发现,二级DNA结构调控的改变可能是这两件事相互关联的原因。”

他首先在小鼠成熟B细胞中删除了两种TET酶(TET2和TET3)。B细胞是一种白细胞,为免疫系统制造抗体,保护我们的身体免受感染。根据Shukla的说法,删除TET酶对B细胞的内稳态有巨大的影响,基因组的不稳定性开始出现。

Samaniego-Castruita说:“缺乏tet的小鼠患上了淋巴瘤,我们观察到与基因组不稳定性相关的标记增加,比如双链断裂。”

随后,该团队通过基因组分析来寻找在分子水平上发生了什么事情的线索,并发现没有TET2和TET3, B细胞DNA中开始出现被称为g -四聚体和r -环的不寻常结构。

通常,DNA看起来像两条平行的铁轨。当蛋白质沿着轨道移动、阅读和交流代码时,它们会将轨道略微分开。但这两种DNA结构似乎都使细胞难以读取DNA密码。由RNA构成的r -环,作为DNA的第三条轨道溜了进来,而g -四复合体则以结的形式出现在外层轨道上,使得原始链难以“解开”。

舒克拉说,这种结构使DNA位点非常脆弱易碎。

舒克拉说:“它们在DNA中起着障碍的作用,如果它们不能妥善解决,就会导致基因组不稳定。”“这项研究告诉我们,tet缺陷细胞基因组不稳定性更强的原因之一可能是这些结构的积累。”

了解危险的基因组不稳定性和TET突变是如何相互作用的,使研究小组离了解B细胞恶性肿瘤更近了一步。


延缓b细胞淋巴瘤的发展

舒克拉说,他想知道这些结构最初为什么会出现,因为这样他的团队就可以了解更多关于阻止它们形成的知识。他们研究了一种名为DNMT1的调节酶,这种酶似乎会随着TET水平的变化而变化。

在tet缺乏的B细胞中,DNMT1的水平更高,DNMT1是一种帮助维持DNA甲基化的蛋白质。DNA甲基化是基因组中一个重要的调控标记,通常被TET酶去除。

该团队想知道,在tet缺乏的B细胞中,删除DNMT1蛋白是否会恢复g -四倍体和r -环结构的平衡。

值得注意的是,DNMT1的删除与侵袭性b细胞淋巴瘤发展的明显延迟有关。正如所希望的那样,它还与g -四聚体和r -环的水平下降有关。

研究人员计划进一步探索粉防己碱酶的作用,并相信调节g -四聚体和r环可能是粉防己碱酶控制基因组稳定性的多种方式之一。在未来,这篇论文的发现可以用于帮助不同癌症类型的患者。

舒克拉的实验室最终希望看到药物如何稳定异常的结构,并作为许多癌症中恶性细胞的有效治疗。舒克拉说,有很多潜力,还有很多东西需要学习。

舒克拉说:“这些结构就像黑匣子。”“因为通常当你想到DNA时,你会想到一个由四个字母组成的线性代码。但这不仅要求你考虑序列本身,还要求你考虑DNA除了双螺旋结构之外,可以折叠成其他构象的方式。这项研究揭示了基因组生物学的一个新方面。”

最近从LJI加入西北大学,Shukla和他的实验室专注于研究DNA中的替代结构构象。


参考文献:

“TET deficiency perturbs mature B cell homeostasis and promotes oncogenesis associated with accumulation of G-quadruplex and R-loop structures” by Vipul Shukla, Daniela Samaniego-Castruita, Zhen Dong, Edahí González-Avalos, Qingqing Yan, Kavitha Sarma and Anjana Rao, 22 December 2021, Nature Immunology.
DOI: 10.1038/s41590-021-01087-w


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