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Nature子刊:开创在人类细胞中编辑基因的新方法

   

Yeast plate in the Shipman Lab at Gladstone Institutes

    

格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员使用一种称为反转录子(retrons)的分子,对一种更有效的基因编辑系统进行了微调。


在过去的十年里,CRISPR基因组编辑系统已经彻底改变了分子生物学,使科学家能够改变活细胞内的基因,用于研究或医学应用。现在,格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员使用一种名为反转录子(retrons)的分子,对另一种更有效的基因编辑系统进行了微调。

反转录子.jpg


该团队在《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上发表了研究报告。Retrons可以在效率方面进行优化,并用于编辑从真菌到人类细胞等多种细胞类型的基因。

Gladstone助理研究员Seth Shipman博士是这项新研究的高级作者,他说:“这项工作确实巩固了retrons作为一个可以跨生物体使用的平台。与目前的方法相比,我们可以更容易、更快、更有效地对基因进行精确修改。”

一站式基因编辑服务

目前,大多数基于CRISPR系统的基因编辑技术都涉及从细胞基因组中切割出一段DNA,然后引入称为“模板DNA”的新遗传物质来替代它。当细胞修复现有基因被切断的地方时,模板DNA就整合在一起了。

这种DNA模板通常在实验室中产生,然后从外部引入细胞。切割细胞基因组的蛋白质Cas9被单独运送。Cas9和模板DNA都不能穿透每一个细胞,限制了CRISPR基因编辑的效率。

然而,retrons就像DNA工厂一样,从细胞内部产生大量的模板DNA拷贝。此外,retrons可以和其他CRISPR组件一起传递,这样细胞就可以同时获得基因编辑所需的所有材料——模板DNA、Cas9和帮助研究人员追踪编辑过程的分子的遗传密码。

“这意味着我们只需在每个细胞中引入一种元素,”Shipman实验室的研究生圣地亚哥·洛佩兹(Santiago Lopez)说,他是这篇新论文的第一作者。“这大大简化了过程,并为新型实验打开了大门。”

工程化Retrons

Retron和CRISPR都来自细菌,两者都是细菌用来改变DNA以应对感染的防御机制。CRISPR基因组编辑技术问世后,CRISPR系统被用来选择性地靶向其他细胞类型的基因,一些研究人员开始探索是否可以用retrons为精确的基因编辑提供模板。然而,retrons结构的不同部分在其功能中的作用——以及如何调整这些部分来改善retrons——一直是未知的。

“retrons系统的进化是为了帮助保护细菌,”Shipman说,他也是加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学的助理教授。“但我们想改变它的正常功能,让它做我们希望它做的事情——制作基因编辑模板。”

在这项新的研究中,Shipman的团队改造了大肠杆菌的反转录子,创造了数百个新的变种。他们测试了每一种新的变异,并发现了一系列的变化,这些变化一起导致了在大肠杆菌细胞中,retrons最终产生的模板DNA数量增加了8到10倍。

接下来,研究人员在真菌酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae (烘焙酵母)和培养的人类细胞中测试了新的重组retrons系统,他们发现这个优化的系统在所有情况下都有效。这是retrons在人类细胞中的应用以及它们在不同细胞类型间的可移植性的首次展示。

由于该团队现在可以精确调整反转录子产生多少模板DNA,他们也能够证明,当反转录子产生高水平的模板DNA时,这可以提高基因编辑效率。

Shipman说:“我们的研究首次证明,我们能制造的DNA模板越多,基因组编辑就越好。更好、更精确的编辑最终意味着更有效、更安全的基因组药物和更先进的基础研究。”

从细菌中获取工具

Shipman说,Retrons作为一种研究工具,可以在实验室中编辑不同细胞类型的基因。虽然这个平台还没有准备好用于人类,但它也有可能帮助编辑用于治疗目的的基因——例如修复引起疾病的基因突变。

由于不同的细菌含有不同的反转录子,他的团队也计划探索其他的反转录子变异是否比他们在这项研究中优化的大肠杆菌的反转录子更有益。

Shipman说:“我们正在采用一种通用的方法,即挖掘我们在细菌中发现的部分,并驯化它们供我们自己使用。在开发新工具方面,这已经取得了令人难以置信的成果,但我认为,我们才刚刚开始收获将这些工具应用于生物技术的好处。”




杂志

Nature Chemical Biology

DOI

10.1038/s41589-021-00927-y 


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