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《Nature》震惊!超级细菌在使用抗生素之前就已经存在了

细菌对抗生素的耐药性可导致人类感染。以前人们认为这只是一个现代现象,是由临床使用抗生素引起的。

抗生素的滥用正在加速这一进程,全球范围内的抗生素耐药性已上升到高风险水平。

2022年1月5日,来自剑桥大学、Wellcome Sanger研究所、丹麦国家血清研究所和皇家植物园的研究人员合作发表了一篇有关抗生素的论文,题为《甲氧西林耐药性的出现早于抗生素的临床使用》。

该研究发现,大约200年前,当抗生素还没有被发现和使用时,超级细菌就出现在刺猬身上。

这是金黄色葡萄球菌共同进化适应刺猬皮肤真菌的结果。

这项研究推翻了人们普遍认为的滥用抗生素导致超级细菌出现的观点,因为超级细菌早在抗生素使用之前就出现在刺猬身上了,这更可能是一个自然进化的生物过程。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是最常见的耐抗生素细菌病原体之一,仅在欧洲每年就造成约17.1万例侵入性感染。

1960年,在引进甲氧西林(celbenin)作为治疗青霉素金黄色葡萄球菌克隆的选择后,MRSA首次被发现。

随后,世界各地许多金黄色葡萄球菌克隆株出现了甲氧西林耐药性,对感染的治疗产生了严重的不良影响。

目前,世界卫生组织认为MRSA是对人类健康的重要威胁。

金黄色葡萄球菌的甲氧西林耐药是由分别编码青霉素结合蛋白2a (PBP2a)和PBP2c酶的mecA和mecC基因介导的。

mecA和mecC对几乎所有β-内酰胺类抗生素都耐药,包括对青霉素酶不耐药的青霉素(如青霉素G)、对青霉素酶耐药的青霉素(如甲氧西林)和头孢菌素(如头孢西丁)。

来自丹麦和瑞典的刺猬调查显示,携带mecC的MRSA (mecC-MRSA)的流行率惊人地高,这表明这些细菌的进化可能是由野生动物的自然选择驱动的,而不是现在普遍认为的抗生素的临床使用。这项研究就是为了验证这一假设。


mecC-MRSA广泛分布于刺猬体内

研究人员首先检查了欧洲刺猬中mecC-MRSA的地理分布和种群结构。

研究人员分析了来自10个欧洲国家的16个野生动物救援中心和新西兰的2个野生动物救援中心的276只刺猬的鼻子、皮肤和脚的828份样本。

令人惊讶的是,mecC-MRSA存在于英格兰和威尔士(66%,123只中有81只)、捷克共和国(50%,12只中有6只)、丹麦(50%,22只中有11只)、葡萄牙(29%,占7只中的2只)和新西兰(6%,占17只中的1只)。

因此,mecC-MRSA在刺猬身上具有广泛的地理分布。

T. erinacei产生β-内酰胺

研究人员发现,Trichophyton erinacei ( T. erinacei )产生两种β-内酰胺抗生素,提供了一个自然的选择环境。

在这种环境下,MRSA分离株比敏感分离株有优势。

简单地说,刺猬的皮肤上携带着真菌和细菌,这两种动物为了生存已经进行了一场旷日持久的战斗。真菌分泌抗生素来杀死细菌,但细菌已经进化出了抗生素耐药性,即MRSA。

mecC-MRSA的进化历史

接下来,研究人员推断了金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感S. aureus, MSSA) CC130、CC425和CC1943的进化历史,它们构成了欧洲最成功的mecC-MRSA克隆。

为此,研究人员收集并测序了786个mecC-MRSA和127个MSSA CC130、CC425和CC1943分离株,以代表已知的地理分布(主要是西欧和中欧)和宿主(主要是人类、牛、绵羊、山羊和野生动物)。

研究人员利用核心基因组SNP多样性和分离日期来推断这些分离株,以及从刺猬身上采集的205个mecC-MRSA和9个MSSA CC130、CC425和CC1943分离株。

为了对数据进行测序处理和分析,研究人员追踪了使mecC-MRSA耐药的基因,并将它们追溯到它们最初出现的时候,发现它们出现在19世纪。

这表明MRSA最初的出现并不是青霉素的使用引起的,而是一个自然的生物过程。剑桥大学的Wellcome Sanger和研究员Ewan Harrison说:“我们认为MRSA是在刺猬皮肤上的生存斗争中进化出来的,然后通过直接接触传播给牲畜和人类。” 

mecC-MRSA的种群动态

刺猬构成了mecC-MRSA克隆的一个大型文库,而mecC-MRSA分离株在人类、家畜和其他野生动物中出现的频率要低得多。

16个mecC-MRSA系谱中有9个存在刺猬基因分离株,其中有8个最大(多于25个分离株)和3个最早(200-130年前)的系谱。

两个最大的mecC-MRSA CC130谱系(CC130:A9和CC130:A10)分别占67%(344株中232株)和65%(刺猬、人和其他来源的所有mecC-MRSA分离株中的520株),在西欧和中欧的地理覆盖范围最广。 

综上所述,这些研究表明甲氧西林耐药性出现于抗生素使用之前,是金黄色葡萄球菌对刺猬定殖皮肤真菌共同进化适应的结果。

这项研究推翻了人们普遍认为的滥用青霉素导致超级细菌出现的观点,因为超级细菌早在抗生素使用之前就出现在刺猬身上了,这更可能是一个自然进化的生物过程。

由于我们今天使用的几乎所有抗生素都来自自然界,因此很可能自然界中已经存在对它们的耐药性。在人类或牲畜身上,任何抗生素的过度使用都将有利于细菌的耐药菌株,所以抗生素开始失去效力只是时间问题。“野生动物、家畜和人类都是相互关联的。

我们共享一个生态系统。只有观察整个系统,我们才能理解抗生素耐药性的进化。”

当我们了解世界的时候,就不应该被困在一个角落里,更不应该一成不变地思考,因为世界上没有什么是绝对的真理。

值得一提的是,这些发现不能成为我们害怕刺猬的理由,因为人类很少感染mecC-MRSA,而且它已经在刺猬体内存在了200多年。

不仅刺猬携带耐抗生素细菌,所有野生动物都携带许多不同类型的细菌、寄生虫、真菌或病毒和其他微生物。


文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04265-w


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