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《Science》重磅!“CAR-T之父”注射mRNA直接在体内生成CAR-T,一针就能修复心脏

心脏损伤或炎症会导致成纤维细胞过度产生纤维物质,使心肌变硬,损害心脏功能,这被称为心脏纤维化。

心脏纤维化可引起许多严重疾病,包括心力衰竭、肝病、肾衰竭等。

CAR-T细胞治疗,全名是嵌合抗原受体T细胞治疗。2017年,FDA批准了首个CAR-T细胞疗法上市治疗白血病,开启了CAR-T细胞疗法的新时代。

然而,到目前为止,CAR-T细胞疗法需要收集患者自己的T细胞,然后在实验室对它们进行基因重组,使它们能够识别特定的癌细胞,这样在将它们输入人体后就可以被识别并杀死。

整个过程复杂耗时,所以价格非常昂贵,价格几十万美元。

目前市场上的CAR-T细胞疗法都是用于治疗血液癌,但它们也在许多其他类型的疾病中显示出有希望的效果。

早在2019年,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的乔纳森·爱普斯坦(Jonathan Epstein)团队就证实,CAR-T细胞疗法可以针对过度活跃的心脏成纤维细胞来恢复心脏功能。

然而,这种CAR-T细胞疗法在治疗心肌纤维化相关疾病方面存在严重缺陷,因为成纤维细胞在人体中具有重要的功能,尤其是在伤口愈合方面。

体外重编程的CAR-T细胞治疗一旦被注射到人体,它可以在人体中存在数月甚至数年,从而长期抑制成纤维细胞,损害伤口愈合等功能。

2022年1月6日,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在《Science》杂志上发表了一篇论文,题为:体内产生CAR-T细胞治疗心脏损伤。

研究团队开发了一种体内生成的瞬时工程CAR-T细胞疗法,通过注射脂质纳米颗粒(LNP)传递mRNA,重新编程T细胞,识别细胞心脏纤维化,从而减少纤维化,恢复心脏功能小鼠模型的心力衰竭。

这种方法类似于mRNA疫苗。只需要一次注射就可以在体内产生CAR-T细胞治疗。有望解决目前CAR-T治疗过程复杂、周期长、价格高的问题。 

该论文的作者阵容很强,包括宾夕法尼亚大学的佩雷尔曼医学院首席科学家Jonathan Epstein、mRNA技术的创始人之一Drew Weissman和CAR-T之父Carl June。

在这项新的研究中,研究团队设计了一种基于mRNA技术的新型CAR-T细胞疗法,利用脂质纳米粒(LNP)进行传递,通过mRNA将T细胞受体重新编码到靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP),LNP载体已在新型冠状病毒mRNA疫苗中得到广泛应用和验证。

LNP载体可识别T细胞高度表达的CD5,从而特异性靶向T细胞以生成FAP-CAR-T细胞。

随后,研究组对心脏损伤的小鼠模型进行了治疗实验。

用CD5/LNP包裹mRNA,注入小鼠体内。

这些mRNA分子成功地进入小鼠T细胞,有效地重新编程T细胞,并使它们靶向攻击激活成纤维细胞。

这种重新编程是暂时的,信使RNA并没有整合到T细胞基因组中。几天后,这些T细胞恢复,不再以成纤维细胞为目标。

重要的是,在短短几天内,mRNA诱导了大量CAR-T细胞的重新编程,导致小鼠心肌纤维化的显著减少,心脏恢复了正常的大小和功能。

由于mRNA只能在体内稳定存在一段时间(大约一周),这种工程CAR-T细胞治疗产生的体内是短暂的,不像传统的基于病毒载体的体外重编程CAR-T细胞治疗。因此,它不会长期抑制成纤维细胞,损害伤口愈合等功能。

传统的CAR-T细胞治疗需要提取患者的T细胞,在实验室进行基因改造、重编程和扩增,然后注入患者体内。

整个过程复杂繁琐,成本高,使得这种突破性的处理方法很难推广。

本研究开发的瞬时工程CAR-T细胞治疗,通过LNP传递mRNA在体内生成CAR-T,极大地拓展了CAR-T和mRNA技术的应用前景。

此外,该方法在过程中更可控、更简单,有望大大降低CAR-T细胞治疗的成本和价格。

研究小组表示,他们将继续测试这种基于mRNA的短暂CAR-T细胞治疗,希望能尽快推进到人体临床试验。


https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851



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