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《Cell》确定HIV隐藏基因位置

                             

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艾滋病病毒感染仍然很难治愈,因为这种病毒非常善于隐藏。抗逆转录病毒(ARV)药物可以控制感染,但HIV将其基因整合到人类染色体中,从而避开药物和免疫系统。现在,一个研究小组研究了一些已经接受治疗至少9年的HIV感染者,发现了一个诱人的发现:持续时间最长的整合的HIV基因组或前病毒越来越局限于宿主DNA的大部分不活跃片段,这也许会阻碍新病毒的产生,为治疗研究开辟新的途径。

在早期的研究中,研究小组在罕见的艾滋病毒感染者身上发现了同样的“封闭式”整合现象,这些人几十年来都没有接受治疗。布莱根妇女医院的传染病临床医生Mathias Lichterfeld提出,这些发现共同提高了“HIV与人类和平共处”的可能性。

该组织认为,长期接受治疗、感染了这种标志性整合“景观”的人可以考虑停止治疗,看看他们的免疫系统是否可以检查任何残留的病毒生成,他们希望很快在志愿者中测试这一策略。

这部作品今天发表在《Cell》,“提供了治愈艾滋病毒感染的路线图,”美国加州大学旧金山分校的HIV临床医生Steven Deeks说道。他没有参与这项研究,但他与Lichterfeld和他的同事合作过。

其他人则更为谨慎。美国国家癌症研究所的HIV研究人员Mary Kearney说:“在对数百名(HIV感染者)进行治疗之前,最好保持谨慎。但这是一个很好的开始。”

在过去的15年里,研究人员试图用药物来清除隐藏在感染者染色体中的HIV病毒库,这些药物可以刺激前病毒产生新的病毒。携带活性前病毒的白血球要么自我毁灭,要么很容易成为其他免疫战士的猎物。但这些“刺激和杀戮”的策略几乎没有取得进展。

这项新战略建立在一项具有里程碑意义的研究基础上,Lichterfeld和Xu Yu等科学家们对“精英控制者”(elite controllers)进行了研究,这是一个不到0.5%的未经治疗的艾滋病毒感染者,他们与病毒一起生活了几十年,没有受到明显的。在这些罕见的病例中,他们在2020年发表了一篇《Nature》报道,前病毒倾向于聚集在缺乏基因的染色体区域,或者含有大量不活跃的基因,这些基因编码一种被称为锌指(ZNF)的蛋白质,有趣的是,它进化到抑制逆转录病毒。在这两种区域中,DNA比人类基因组中的其他区域更紧密,使得前病毒更不容易被驱动转录的因子所利用。

2021年12月15日的ScienceTranslational Medicine,提出了这些不同寻常的、对病毒有敌意的景观如何在精英控制者中进化。长期以来,研究人员一直认为潜在的前病毒可以形成巨大的、不可见的细胞储存库。但是这项研究表明,整合到有活性基因的区域中的艾滋病病毒并不是完全看不见的。相反,受感染的细胞会产生少量新的艾滋病病毒,并因此被消灭。

Lichterfeld说:“这个储层一直被描述为转录沉默和稳定的,但我们实际上发现它在很大程度上是转录活跃的。”研究小组得出结论,精英控制者有特殊的免疫反应和其他模糊的机制,可以加速这种活跃的蓄水池的消失,从而形成他们所说的由阻塞和锁定的前病毒控制的“骨架水库”。



Dawn Averitt多年来一直在服用抗逆转录病毒药物来控制自己的艾滋病病毒感染,她说停止治疗以测试治疗策略的想法“令人头疼”。


在最新的研究中,Lichterfeld和Yu的团队检测了6个人在长期HIV治疗过程中不同部位血液中检测到的1270种前病毒。研究小组发现,在其中3人中,完整的HIV基因逐渐积累在人类基因沙漠和静止的ZNF基因中。Lichterfeld说:“这有点像国际象棋比赛:国王还能去的地方只剩下几个了。结果是:一个越来越类似于精英控制器的集成环境。

一些科学家认为,病毒DNA为什么会在这些基因中持续存在是一个有待进一步研究的谜;这可能是个意外,也可能是ZNF蛋白的作用所起的作用。

这项新研究的关键是表明,艾滋病毒的治疗,而不仅仅是精英控制者的不寻常的免疫能力,可以将病毒带入这些静止的区域。“人们不一定非得是精英和特殊的人,但是,相反,我们也许能够在其他人身上诱发同样的表型。”

如何做到这一点仍是一个悬而未决的问题。研究人员已经提出了一些加速阻断和锁定过程的想法,包括使用针对前病毒基因的药物,扰乱转录机制或治疗性疫苗,以加速转录前病毒的清除。其他人希望用标准抗逆转录病毒药物进行长期治疗就足够了。

Yu和Lichterfeld说,他们的一项研究的参与者,一个接受抗逆转录病毒治疗超过20年的人,拥有一个类似精英控制者的水库景观,已经同意停止治疗来验证他们的假设。上个月,在波士顿举行的关于如何在不使用抗逆转录病毒药物的情况下控制艾滋病病毒的会议上,24名与会者决定为一项新的合作寻求资金,该合作由Yu领导。它希望招募大量已经使用抗逆转录病毒药物几十年的人来研究他们的艾滋病毒整合情况,并找到更多的治疗中断研究的候选人。

Dawn Averitt最近参加了一项试验性研究,让Yu和Lichterfeld检查她的前病毒。她说,即使分析表明她是一个很好的停止治疗的候选人,但她担心药物已经抑制了她的病毒超过20年。Averitt说:“这真让人伤脑筋,你认识的魔鬼总比你不认识的魔鬼强,对吧?”

不过,Averitt说,如果被邀请,她可能会参加这项研究,主要是为了帮助别人。她说:“我知道如何用这些药物,但我真的在乎这对我们所有人意味着什么。想象一下,能够说‘担心现在控制住它,而无需永远担心’这意味着什么。”

   

原文检索:Parallel analysis of transcription, integration, and sequence of single HIV-1 proviruses          


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