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Nature子刊:靶向过度活跃癌症基因的新机会

Anita Göndör研究小组已经确定了癌症基因病理性过度表达的一种新机制。发表在《自然通讯》上的研究结果表明,癌细胞环境中的信号利用CTCF结合的超增强子,通过涉及非编码RNA的多步骤过程将癌基因招募到核孔中。这一发现为靶向过度活跃的癌症基因而不干扰其在正常细胞中的功能提供了新的机会

一种叫做MYC的基因是正常细胞增殖的核心。然而,如果它被过度激活,病理性细胞增殖就会随之发生。众所周知,所谓的致癌超增强子能够维持肿瘤细胞中高水平的靶基因表达,包括MYC、。研究小组早些时候已经表明,这种超级增强子能够将活跃的MYC基因招募到核孔中,并通过这种方式增加其表达。然而,这一原则的机械基础以前是未知的

目前的研究表明,过度活跃的WNT信号通路是许多癌细胞的一个众所周知的特征,它确保了致癌超级增强子内的CTCF结合位点调节MYC招募蛋白质因子,这些蛋白质因子已知是mRNA核输出的关键。此外,在包括激活局部非编码RNA(CCAT1)的逐步过程中,CTCF超级增强子复合物逐渐将活性的MYC基因引入核孔,以促进MYCmRNA的核输出。由于MYCmRNA在细胞质中比在细胞核中更稳定,因此整个过程确保了总细胞MYC表达增加数倍。

通过使用中和WNT信号的药物,研究小组可以在不影响正常细胞中MYC表达水平的情况下阻断整个过程

-我们的结果为癌症基因的非计划表达机制提供了一个令人惊讶的全新视角。研究小组的负责人说,由于这一原理是针对结肠癌细胞的,在正常的结肠上皮细胞中不起作用,因此它很可能通过使用更多的靶向药物为减少不受控制的癌细胞增殖开辟新的途径,Anita G?nd?r是卡罗林斯卡研究所肿瘤学和病理学系的副教授

下一步将是确定针对逐步贩运过程动态的新药物组合。其目的是为新的药物组合铺平道路,其副作用比放射疗法和化学疗法少

“我们研究的优势在于,它已经确定了驱动病理基因表达的一种众所周知的靶向蛋白的癌症特异性过度表达的关键因素,为癌症患者的更有效和特异性治疗提供了新的角度”,Anita Göndör说。


参考文献

Canonical WNT signaling-dependent gating of?MYC?requires a noncanonical CTCF function at a distal binding site.?
Ilyas Chachoua, Ilias Tzelepis, Hao Dai, Jia Pei Lim, Anna Lewandowska, Felipe Casagrande, Shuangyang Wu, Johanna Vestlund, Caroline Diettrich Mallet de Lima, Deeksha Bhartiya, Barbara A Scholz, Mirco Martino, Rashid Mehmood and Anita G?nd?r?
Nat Commun?13,?204 (2022). 
https://doi.org/10.1038/s41467-021-27868-3


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