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《Science》探索为什么人类大脑更容易患病的便捷途径

人类大脑的复杂性很大程度上是因为它的发展涉及到人类独有的过程,其中许多过程仍然潜伏在我们当前科学知识的最黑暗的角落里。结节性硬化症(TSC)在这方面也不例外,因为它长期以来一直被描述为一种主要的遗传疾病,基于从动物模型获得的数据。现在,奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的Knoblich实验室进行了突破性的研究,利用患者衍生的大脑器官模型来揭开这种罕见神经发育疾病的神秘面纱。

“我们对TSC的根本原因的发现使我们找到了一种人类大脑特有的祖细胞类型。这解释了为什么这种疾病的病理不能用其他实验室模型很好地建立起来,”IMBA科学主任Jürgen Knoblich解释说,他是这篇《Science》论文的共同通信作者。

在许多受影响的患者中,TSC表现为严重的癫痫和精神症状,如自闭症和学习困难。形态学上,TSC的特征是在患者的大脑中经常发现的描述良好的体征。这些肿瘤包括出现在大脑特定区域的良性肿瘤,以及大脑皮层或“大脑外套”的病变,称为“结节”。很长一段时间以来,这两种形态畸变都被归因于遗传原因。然而,从病人样本分析的结果与流行的理论不同,主要是关于块茎。“为了研究结节性硬化症,我们开发了这种疾病的大脑器官模型:我们用来模拟大脑的三维细胞培养,我们可以从任何病人身上获得,”IMBA Knoblich小组的研究助理、共同通讯作者Nina Corsini解释说。

在Corsini和Knoblich领导的这项研究中,该团队从几个受影响的患者身上培育出大脑类器官,这种方法可以研究存在于患者大脑发育过程中某一时刻的分子和细胞机制。该研究的第一作者Oliver Eichmüller解释说:“通过这种方法,我们发现,就像在患者的大脑中一样,类器官长出了肿瘤,并且有与患者块茎相似的无序区域。”

然而,概述一种疾病的病理生理学只是找出罪魁祸首的第一步:“通过进一步挖掘原因,我们发现这两种异常都是由人类大脑特有的一种细胞类型的过度增殖触发的,”Eichmüller写道。这些细胞被称为尾侧晚期中间神经元祖细胞(Caudal Late Interneuron Progenitors),或CLIP细胞。它们是在人类大脑发育阶段发现的细胞,而不是在小鼠等动物中发现的细胞。“我们的研究表明,我们的大脑非常复杂——比大多数动物的大脑复杂得多,”Corsini说。

科学家们将其与其他神经发育和神经精神疾病相提并论,也与影响人类大脑的恶性疾病相似,推测这些疾病也可能是由人类特有的发育过程引起的。Knoblich说:“我们在大脑发育和病理学中对人类特有原则的发现,也可以应用于迄今为止没有治疗方法的其他已知疾病。”

2013年,Knoblich实验室因在IMBA建立人类大脑类器官而成为世界各地的头条新闻,该实验室已经将这项革命性的技术用于研究人类大脑发育的隐藏过程,以及几种影响人类大脑的疾病。根据他们目前的发现,该团队现在能够阐明神经科学和医学的一个黑暗的斜坡。“我们显然不会就此止步!下一步,我们的目标是通过调整我们的技术,进一步研究神经精神疾病。我们有信心,这种由人类派生的实验室模型将最终帮助我们确定被忽视太久的人类特有机制!”


Oliver L. Eichmüller, Nina S. Corsini, Ábel Vértesy, Ilaria Morassut, Theresa Scholl, Victoria-Elisabeth Gruber, Angela M. Peer, Julia Chu, Maria Novatchkova, Johannes A. Hainfellner, Mercedes F. Paredes, Martha Feucht, Jürgen A. Knoblich. Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects. Science, 2022; 375 (6579)


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