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牛痘病毒是修复DNA的临时工具,暴露出一个可能被攻击的弱点

 

   

Paula Traktman, Ph.D. and Conor Templeton, Ph.D. of the Medical University of South Carolina

    

Paula Traktman博士和Conor Templeton博士,《病毒学杂志》这篇论文的共同作者。

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的一个研究小组在《病毒学杂志》上报道说,牛痘病毒不是依靠细胞的修复机制,而是利用它已经用于复制DNA的DNA修复工具。阻断这种工具——一种被称为聚合酶的酶——可以立即破坏病毒复制和修复DNA的能力,暴露出一个可以用来治疗的致命弱点。

“对于痘苗病毒,聚合酶是一种Sawzall——一种你可以用于任何事情的工具”Paula Traktman博士说,他是这篇文章的资深作者,也是MUSC研究生院的院长,他研究痘苗病毒已经几十年了。“病毒有较小的染色体,所以它们已经进化到能够使用它们的工具做不同的事情。”

“这就像病毒的瑞士军刀,”这篇文章的第一作者康纳·坦普尔顿(Conor Templeton)说。在这项研究期间,他是特拉克特曼实验室的博士生预科生,已经完成了博士学位。“这是一种参与DNA复制或复制的蛋白质,但它似乎也参与修复。”

这些关于病毒复制和修复DNA的详细基础科学发现为过去20年抗病毒疗法的突破铺平了道路,Traktman说。

她说:“艾滋病毒抗逆转录病毒药物是通过对病毒中哪些蛋白质至关重要的仔细分析而研制出来的,这导致了现在药物已经使其成为一种慢性疾病。”“通过艰苦的分析哪些蛋白质对这种病毒至关重要,丙型肝炎的治疗成为可能。我们对敌人了解得越多,我们就能开发出更好的武器来对付他们。”

当然需要对痘病毒进行更好的治疗。牛痘病毒是导致天花的病毒的近亲,在20世纪末被用于疫苗中,成功地根除了天花。虽然天花不再自然发生,但它可能被用作生物武器的威胁仍然存在,目前,只有一种被批准的抗病毒药物可以对抗天花。其他痘病毒,尤其是猴痘,继续折磨人类并可能致命。

痘苗病毒是一种由大约200个基因组成的大型DNA病毒,它的生存方式与更小、更灵活的RNA病毒(如导致COVID-19的病毒)明显不同。RNA病毒变异迅速,超过了人体的免疫系统。然而,它们这样做的代价是破坏了自己的基因组。牛痘病毒倾向于一种更缓慢、更稳定的方法,而且不太可能出错,这有助于确保基因组的稳定性。

他说:“痘苗队的目标是‘我可能不是法拉利,但我是一辆吉普车,我将毫发无损地出来,我将保持稳定,我将留在这里。’”

与其他DNA病毒不同,牛痘病毒不在细胞核内建立商店,而是停留在细胞质中,在细胞质中,它只使用携带的工具开始自我繁殖。

“细胞核就像细胞的厨房,”特拉克特曼说。“如果你到别人家里做饭,你会去他们的厨房,因为那里有所有必要的设备。你不会决定下楼去他们的地下室,因为那样你就得从头开始。但这就是牛痘的作用。上面写着‘我不会进你做饭的厨房。我打算在地下室开店,那里有很多空间。我会建造我所需要的一切。’”

MUSC研究小组想知道痘苗病毒如何对紫外线辐射造成的DNA损伤做出反应。他们选择紫外线辐射是因为已知紫外线会对病毒复制产生负面影响。他们还想知道,在感染牛痘前一个小时,将细胞暴露在紫外线辐射下是否会影响病毒复制和修复DNA的能力。

MUSC小组发现,在痘苗病毒感染前1小时或感染后4小时,将细胞暴露在紫外线辐射中,可以减少痘苗能够产生的成熟病毒单位或病毒粒子的数量。

聚合酶是病毒成功复制所必需的,紫外线可以阻止它的工作。

“聚合酶就像一辆在路上行驶的汽车,”坦普尔顿说。“当路面平坦的时候,它跑得很平稳。但紫外线就像一个减速带,让它停止前进。”

紫外线辐射会造成损害,使DNA无法继续复制。

研究小组发现,紫外线对感染后4小时照射的细胞的病毒DNA造成损伤,但对感染前1小时照射的细胞没有造成损伤。感染4小时后照射的细胞产生的新病毒也减少了30倍。紫外线引起的损伤可以解释这些细胞的传染性降低。虽然病毒DNA水平能够在10到18小时内轻微恢复,表明病毒DNA进行了修复,阻断聚合酶导致进一步减少10到20倍。

“聚合酶是DNA复制中的一个众所周知的特征,”Traktman说。“这是实际合成基因组中的一个众所周知的特征,但这是它在修复中的首次亮相。”

本质上,病毒的聚合酶可以“多任务处理”,但这样做会使病毒变得脆弱。因为牛痘病毒依赖聚合酶来进行DNA复制和修复,阻断它可能是对抗病毒的特别致命的武器。然而,目前的阻滞剂范围太广,临床需要更适合的阻滞剂。

接下来,MUSC团队想要更好地了解为什么阻断聚合酶会使DNA更容易受到损伤,更难以自我修复。

坦普尔顿说:“我们想要确定这个过程中的罪魁祸首,然后试图理解为什么当你抑制聚合酶的功能时,你会看到这种敏感性。”

文章标题

UV irradiation of vaccinia virus-infected cells impairs cellular functions, introduces lesions into the viral genome, and uncovers repair capabilities for the viral replication machinery


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