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Nature子刊:打破T细胞“隔离”的蛋白质

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项新研究,TCF-1蛋白质可以使原本隔离的DNA片段的不同部分以一种T细胞发育所需的方式混合在一起。

T细胞是人体免疫系统的关键元素,这种蛋白质在T细胞生成中扮演的角色可能会为免疫治疗方法带来新的启发。这项研究结果发表在今天的《Nature Immunology》杂志上。

哺乳动物的DNA被折叠成三维结构,形成了我们可以认为的基因组中的不同区域。这些区域,正式名称为拓扑关联域,或TADs,是与其他区域隔离的DNA片段,以控制不同基因的表达。有时,这些社区需要混合,因为一个社区的DNA片段可能需要控制和发展另一个社区的一组独特的基因。

通过研究TCF-1蛋白的机制以及它如何重新配置基因组,由宾夕法尼亚大学免疫学和表观遗传学研究所成员、遗传学副教授Golnaz Vahedi博士领导的研究小组发现,TCF-1蛋白在T细胞发育过程中具有独特的能力,使细胞具有跨邻里的可塑性。

Vahedi说:“这些域名或隔离社区就像社交距离的贴纸。它们基本上是在说,‘离远点——保持一定的距离。’但这种蛋白质的作用是去除这些贴纸,并说,‘你现在可以混合了。’它破坏了空间距离。”

通过各种基础科学实验,研究人员发现TCF-1和蛋白CTCF在T细胞发育时瞄准了隔离区域的边界,从而削弱了隔离区域,并最小化了这些之前被封锁的相邻区域之间的距离。随着T细胞成熟,TCF-1与CTCF的共同结合增加了邻域间的相互作用,表明TCF-1在T细胞的发育和成熟中发挥重要作用,这是旨在操纵T细胞作为药物增殖和杀死癌细胞的免疫疗法的核心成分。

“免疫检查点抑制剂使T细胞复活,攻击癌细胞。高水平的TCF-1蛋白对应于T细胞的扩张和免疫检查点封锁后的有利结果,”Vahedi说。“然而,这种治疗策略中TCF-1表达的独特之处仍然是一个谜。如果我们了解细节,这个蛋白质和这个过程中的其他参与者——结构蛋白复合物与TCF-1一起工作,使这种混合发生——在免疫检查点封锁中发生的进一步操作机制可能会使这种干预更有效或更有效。”


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