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为什么T细胞难以在免疫治疗中破坏实体肿瘤?
T细胞遭受细胞应激的三维图像:内质网(绿色)，线粒体(紫色)。 癌症免疫疗法的最大希望是通过特定的方式增强我们自身的免疫细胞，以防止癌细胞逃避我们的免疫系统。尽管已经取得了很大的进展，但免疫疗法并不总是有效。北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心免疫治疗组的Jessica Thaxton博士想知道原因。她认为其中一个原因是T细胞一旦渗透到实体癌症中就会产生应激反应。 Thaxton实验室的最新研究成果发表在Cancer Research，详细展示了T细胞的应激反应如何导致它们无法抑制肿瘤生长。Thaxton的研究小组发现，暴露在实体癌症环境中的T细胞会对压力产生自然反应，从而关闭它们的功能，限制T细胞杀死肿瘤的能力。通过控制T细胞内应激反应通路中的多种蛋白质，Thaxton的研究小组表明，有可能克服固有的T细胞应激反应，从而使免疫系统阻止癌症的生长。 这项研究的中心是一种叫做PKR ER样激酶(PERK)的蛋白质，它是包括T细胞在内的所有细胞类型的主要压力传感器，但在免疫的背景下还没有被深入研究。也就是说，当T细胞受到胁迫时——比如面对癌细胞创造的恶劣环境时——PERK会以一种方式对压力做出反应，使细胞停止分泌蛋白质，以帮助细胞生存。 该论文的资深作者、北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学副教授Thaxton说:“停止蛋白质翻译在大多数细胞中具有保护作用，是T细胞应激反应的急性部分的一部分。科学文献中的一切都表明，PERK介导的应激反应的急性部分旨在保护恶劣环境中的细胞。” 但是Thaxton的小组假设，在肿瘤抑制的背景下，这种自然的T细胞应激反应将不利于有效的肿瘤免疫治疗。 她说:“T细胞是人体分泌最多的细胞之一，在对抗外来入侵者的激活状态下，每分钟产生大约80万个蛋白质。为了使免疫疗法有效，T细胞必须分泌细胞毒性细胞因子等物质，以杀死肿瘤细胞。” 她推测PERK反应可能会在某种程度上阻止蛋白质分泌，从而降低T细胞对抗肿瘤的有效性。 2019年，Thaxton的实验室创造了缺乏PERK的T细胞，并将这些细胞注入荷瘤宿主中，发现无法通过PERK经历应激反应的T细胞非常善于控制肿瘤生长。通过动物模型，该小组还表明，通过添加PERK抑制，临床使用的免疫疗法的疗效可以提高，进一步证明了PERK会损害有效的免疫治疗。 这使得她的团队进行了实验，以确定PERK本身是否对T细胞肿瘤控制不良负责，或者由PERK启动的信号通路中的其他行为者是否可能对T细胞中蛋白质分泌的抑制负责，因为细胞内的蛋白质通过复杂的级联相互作用起作用。 Thaxton的实验室发现，当PERK被激活时，一种叫做p-eIF2 α的分子的修饰导致T细胞在应激反应期间暂时停止蛋白质合成。当Thaxton的实验室迫使p-eIF2 α停止其自然功能时，T细胞继续合成蛋白质，T细胞能够继续控制小鼠的肿瘤生长。 “这项工作是我们探索PERK轴的一部分，以了解这种压力传感器在协调T细胞在癌症中的功能中所起的作用。我们的目标是在PERK级联中发现最有效的治疗靶点，以开发独特的途径来提高免疫治疗的疗效，”Thaxton说。 Thaxton的研究表明，从遗传学或药理学上调整T细胞以增强它们对抗癌症肿瘤细胞的能力是非常有可能的。这项工作也表明了研究癌症治疗前沿细胞的基本细胞生物学和生物能学的重要性。 “我们认为从分子和细胞生物学家的角度理解为什么一些免疫疗法不像我们想象的那么有效是很重要的，”Thaxton说。“然而，到目前为止，一些基本的细胞生物学原理和关于细胞如何应对压力的现象在免疫细胞中被忽视了。” 原文：Stress-Mediated Attenuation of Translation Undermines T-cell Activity in Cancer |
