|
Science花费近20年时间，破解线粒体清除和替换过程的谜题科学家经常扮演侦探的角色，把看似毫无意义的线索拼凑在一起，但综合起来就能破案。Reuben Shaw教授花了近20年的时间拼凑这些线索，了解细胞对代谢应激的反应，这种应激发生在细胞能量水平下降时。无论能量水平的下降是因为细胞的能量源(线粒体)失效，还是因为缺乏必要的能量制造供应，所需要的反应都是一样的：摆脱受损的线粒体，创造新的线粒体。 现在，在2023年4月20日发表在《科学》杂志上的一项研究中，Shaw和他的团队破解了这个清除和替换过程的难题。事实证明，一种名为FNIP1的蛋白质是细胞感知低能量水平，清除和替换受损线粒体之间的关键联系。 索尔克癌症中心的高级作者兼主任Shaw说:“这是连接世界各地实验室数十年研究的最后一块拼图。它解决了一个最后的谜团，即产生新线粒体的信号是如何与能量水平低的原始信号联系在一起的。FNIP1是代谢应激反应的核心，这一发现将帮助我们理解健康衰老、癌性肿瘤、神经退行性疾病等等。这是一个与许多疾病有关的基本细胞过程，将在未来几年出现在教科书中。” 大约15年前，肖的实验室发现，一种名为AMPK的酶负责启动受损线粒体的去除过程。后来，研究小组发现，这个去除过程的一部分是细胞将受损的线粒体分解成数百个片段，然后对这些片段进行分类，去除受损部分，重新利用功能部分。但问题仍然存在——受损发电站的修复如何与从头开始制造新发电站的信号联系起来? 当线粒体受损，或者当细胞中的糖(葡萄糖)或氧含量下降时，能量水平迅速下降。当能量下降10%时，AMPK就会被触发。AMPK与另一种叫做TFEB的蛋白质交流，指导基因制造（1)溶酶体(细胞再循环中心)清除受损的线粒体，（2)替换线粒体。但AMPK和TFEB是如何沟通的尚不清楚。 当一个新的因子FNIP1加入到代谢应激之谜中，答案终于触手可及。FNIP1是AMPK, TFEB, FNIP1三人组中最近发现的蛋白。多年来，研究人员只能将FNIP1与AMPK联系起来，因此认为这可能是一个一次性的线索或转移注意力的线索——相反，它是破案的线索。 第一作者，Shaw实验室的博士后Nazma Malik说，“许多年前，我们怀疑FNIP1蛋白可能对AMPK-TFEB通信很重要，AMPK-TFEB通信导致代谢应激期间细胞内线粒体的合成和替换，但我们不知道FNIP1是如何参与的，如果正确的话，这一发现将最终将AMPK和TFEB联系起来，这将丰富我们对代谢和细胞通讯的理解，并为治疗提供新的靶点。” 为了确定FNIP1是否是AMPK和TFEB之间缺失的环节，研究人员将未改变的人类肾细胞与两种改变的人类肾细胞进行了比较:一种完全缺乏AMPK，另一种只缺乏与AMPK对话的FNIP1的特定部分。研究小组发现AMPK向FNIP1发出信号，然后FNIP1打开大门，让TFEB进入细胞核。如果没有FNIP1接收到AMPK的信号，TFEB就会被困在细胞核外，破坏和替换受损线粒体的整个过程就不可能实现。如果没有这种对代谢压力的强烈反应，我们的身体，以及许多细胞也依赖线粒体的植物和动物，将无法有效地发挥作用。 Shaw说:“在过去的15年里，看着这个项目的发展是一种有益的经历。我为我的敬业、才华横溢的团队感到自豪，我迫不及待地想看看这一重大发现将如何影响未来的研究。” Journal Reference:
|
