《Cell》神经元的起源？古代海洋生物的分泌细胞进化而来

神经系统的完整进化故事至今仍未被讲述。第一个现代神经元被认为起源于大约6.5亿年前刺胞动物和双边动物的共同祖先。然而神经元样细胞存在于栉水母细胞中，尽管它们具有重要的结构差异，并且缺乏现代神经元中发现的大多数基因的表达。

盘虫（placozoans）是一种微小的动物，大约有一颗大沙粒那么大，它们以生活在温暖浅海中岩石和其他底物表面的藻类和微生物为食。这些简单的海洋生物没有任何身体部位或器官，人们认为它们大约在8亿年前首次出现在地球上。它们是与栉水母(栉水母)、孔水母(海绵)、刺胞水母(珊瑚、海葵和水母)和两侧水母(所有其他动物)并列的五大动物谱系之一。其中一些神经元基因在盘虫细胞中存在，而在栉水母细胞中不存在，这引发了关于神经元进化轨迹的新问题。其中一些神经元基因在盘虫细胞中存在，而在栉水母细胞中不存在，这引发了关于神经元进化轨迹的新问题。

研究人员和国际合作者在《Cell》杂志上发表了他们的研究报告，他们说，他们的方法使用了包括比较单细胞基因组学、系统遗传学和染色质谱分析在内的技术，应该有助于研究人员更好地理解不同细胞类型的起源和进化。新文章的第一作者博士后学者Xavier Grau-Bové说：“栉水母神经元如何适应这种情况仍然是一个主要问题，因为尽管它们具有很大的肽能神经系统，但它们缺乏我们在placozoans中报道的特定神经元机制和神经发生程序的保守表达，栉水母有神经网络，与我们的神经网络有关键的不同和相似之处，神经元是进化一次然后分化，还是并行地分化不止一次?它们是一幅马赛克，每一块都有不同的起源吗?这些都是有待解决的开放性问题。”

盘虫的身体结构由两层细胞和几种不同类型的细胞组成。动物的行为协调要归功于肽能细胞（peptidergic cells），这是一种特殊类型的细胞，可以释放小肽，指导运动或进食。研究小组指出：这些圆盘状的小动物不仅有九种形态描述的细胞类型，没有神经元，而且还表现出由肽分泌细胞触发的协调行为。研究人员采用了一系列分子技术和计算模型来了解placozoan细胞类型的进化，并将我们古代祖先的外观和功能拼凑在一起。

在这些细胞起源之谜的驱使下研究人员首先绘制了所有不同的placozoan细胞类型的地图，并在不同物种中标注了它们的特征：“为了了解placozoans的细胞多样性，在这里，我们使用单细胞转录组学来表征四个物种的细胞类型基因表达和细胞分化动力学，为了系统地表征和比较placozoan细胞类型，我们从四种不同的placozoan中取样了超过65000个单细胞转录组。”

每种细胞类型都有来自特定基因组的特殊作用。由此产生的表达图谱或细胞图谱使研究人员能够绘制出这些基因的集群或“模块”。然后，他们绘制了DNA中控制这些基因模块的调控区域的地图，揭示了每个细胞的功能以及它们如何协同工作的清晰画面：“我们将这些表达图谱与顺式调控元件(REs)的全基因组图谱结合起来，解码placozoans的调控程序。”最后，他们进行了跨物种比较，以重建细胞类型是如何进化的。“我们进行了跨物种比较分析，以重建placozoan基因模块的进化，并最终发现神经元基因表达程序的出现。”

研究表明，主要的九种细胞类型似乎由许多从一种类型转变为另一种类型的“中间”细胞类型联系在一起。检测到在细胞类型之间存在具有中间表达谱的元细胞（称之为中间细胞）。中间细胞缺乏特定的基因标记，它们只表达了每种终端细胞类型中表达的一小部分基因。

细胞生长和分裂维持着动物活动和进食所需的细胞类型的微妙平衡。研究人员还发现了14种不同类型的肽能细胞，但这些细胞与所有其他细胞不同，没有表现出中间类型也没有任何生长或分裂的迹象。在所有四个细胞图谱中，发现了多肽能细胞的高度多样性，跨物种分析使我们能够将它们分为14种类型，令人惊讶的是多肽能细胞与神经元有许多相似之处——神经元是一种直到数百万年后才出现在更先进的动物身上的细胞类型比如刺胞动物和双边动物。

研究小组指出：“总的来说在多肽祖细胞中发现的分子特征与刺胞动物和双边动物的神经元祖细胞相似，这很有趣。这些细胞不仅没有表现出与其他体细胞的细胞周期和中间状态的特征而且似乎来自具有多种分子特征的独特祖细胞群这些特征通常与刺胞动物和两侧动物的神经发生有关。”

跨物种分析表明这些相似性是盘虫所特有的在其他早期分支动物如海绵或栉水母中没有出现。

肽能细胞和神经元之间的相似性有三个方面。首先，研究人员发现，这些placozoan细胞通过类似于刺胞菌和双胞菌中新神经元形成的神经发生的发育信号，从一群祖上皮细胞中分化出来。其次，他们发现肽能细胞有许多基因模块，这些基因模块是构建神经元中可以发送信息的部分(突触前支架)所必需的。然而，这些细胞远不是真正的神经元，因为它们缺乏神经元信息接收端的成分(突触后)或传导电信号所需的成分。

最后，作者使用深度学习技术表明，placozoan细胞类型通过细胞中的特定G蛋白偶联受体(GPCRs)检测外部信号并在细胞内启动一系列反应的系统相互交流。这些外部信号是由神经肽(NPs)介导的，神经肽是神经元在许多不同生理过程中使用的化学信使。他们指出:“肽能细胞与刺胞动物/双侧动物神经元有其他相似之处。例如，它们表达大量的GPCRs(尽管很少有离子通道)和翻译后修饰的NPs的独特组合。”

“我们对这些相似之处感到震惊，”Sebastián R. Najle博士说，他是该研究的第一作者之一，也是基因组调控中心的博士后研究员。“placozoan肽能细胞与原始神经元细胞有许多相似之处，即使它们还不完全相同。这就像看到了一块进化的垫脚石。”

这项研究表明，8亿年前，在古代地球浅海中不显眼地觅食的祖先动物中，神经元的组成部分就已经形成了。从进化的角度来看，早期的神经元可能是从类似于今天的placozoans的肽能分泌细胞开始的。“就神经系统的进化出现而言，我们的研究结果表明，关键的神经元功能和个体发育基因模块起源于非神经元分泌细胞类型网络的背景下，正如化学脑假说所提出的那样。”这些细胞通过神经肽进行交流，但最终获得了新的基因模块，使细胞能够产生突触后支架，形成轴突和树突，并产生产生快速电信号的离子通道——这些创新对于在地球上最早出现的placozoans祖先大约1亿年后神经元的出现至关重要。

神经系统的完整进化故事至今仍未被讲述。第一个现代神经元被认为起源于大约6.5亿年前刺胞动物和双边动物的共同祖先。然而，神经元样细胞存在于栉水母细胞中，尽管它们具有重要的结构差异，并且缺乏现代神经元中发现的大多数基因的表达。其中一些神经元基因在盘虫细胞中存在，而在栉水母细胞中不存在，这引发了关于神经元进化轨迹的新问题。

作者认为，随着世界各地的研究人员继续对来自不同物种的高质量基因组进行测序，神经元的起源和其他细胞类型的进化将变得越来越清楚。“细胞是生命的基本单位，因此了解它们如何形成或随时间变化是解释生命进化故事的关键。盘虫，栉水母，海绵和其他非传统模式动物的秘密，我们才刚刚开始解开，”ICREA研究教授Arnau Sebé-Pedros博士总结道，他是该研究的通讯作者，也是基因组调控中心的初级小组组长。

注意到他们的研究的局限性，作者总结道:“我们的研究举例说明了细胞图谱的密集系统发育采样将如何能够更详细地重建祖先细胞状态和细胞创新，在未来，这种系统的基因型-细胞表型作图将帮助我们更好地理解细胞类型程序的起源和进化。”

原文：Stepwise emergence of the neuronal gene expression program in early animal evolution