Cell：新冠病毒VOC变异株如何逃避人体免疫系统

加州大学旧金山分校领导的国际研究团队通过蛋白质组和基因组分析，揭示了新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株如何逃避人体免疫系统，并导致病毒迅速传播。

研究人员于2023年9月21日在《Cell》杂志上发表文章，描述了Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron等值得关切的变异株（VOC）如何通过增强同一组病毒蛋白来对抗人类免疫反应，从而显示出趋同进化。

这项新发现有助于开发预防性和治疗性的抗病毒药物，并协助抗击未来的流行病。

以往的大多数研究集中在刺突蛋白（S蛋白）的突变上，病毒利用刺突蛋白与宿主细胞表面的受体结合，从而进入宿主细胞。然而，研究人员注意到，VOC变异株在结构蛋白和附属蛋白上还有额外的突变，这使得病毒更具传播性。

“我们的研究结果凸显了病毒蛋白进化以及宿主-病毒相互作用的可塑性，这表明病毒点突变（包括非编码改变）会影响其功能，”作者在文中写道。

他们还提到，正如之前的系统发育基因组学分析所显示的，所有的VOC变异株都是从第一波的早期谱系病毒进化而来的，其中一些在全球范围内传播，而另一些则在地理位置上受到限制。

在这项新研究中，研究人员比较了VOC变异株和第一波病毒分离物，特别是澳大利亚和欧洲的病毒分离物。他们两次用新冠病毒来感染肺癌细胞系，并分别在感染后10小时和14小时收集细胞，然后开展批量细胞RNA测序以及基于质谱的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学研究。

研究结果表明，病毒变异株与原始分离株之间存在着一些差异。首先，除了Omicron BA.1外，所有VOC在感染期间都改变了病毒基因的表达，最终抑制了干扰素刺激基因。其次，除了Gamma外，所有变异株都有调节病毒蛋白磷酸化的迹象，特别是核衣壳蛋白。最后，所有VOC都改变了病毒与宿主蛋白的相互作用。这些因素有助于病毒逃避人类免疫反应，尤其是固有免疫反应。

这项研究有力地表明，VOC在进化过程中调节了与固有免疫和细胞因子反应相关的途径。“这很可能反映了人类固有免疫系统对病毒的强烈选择，病毒的祖先可能适应了在非人类物种中逃避固有免疫，”他们写道。

然而，与Alpha或Delta变异株相比，Omicron变异株抑制固有免疫反应的效果较差。不过，后续的Omicron谱系（特别是BA.5）通过表达更高水平的Orf6并有效抑制干扰素反应来增强这种能力。

作者认为，Omicron变异株通过刺突蛋白的突变成功躲过广泛的适应性免疫反应，随后又通过上调Orf6等拮抗蛋白来逃避固有免疫反应。

尽管这项研究是在细胞模型上开展的，但作者写道，未来的研究可利用多组学方法来研究动物模型和人类临床样本中的VOC，以确定是否有相同的机制在起作用。

原文：SARS-CoV-2 variants evolve convergent strategies to remodel the host response