斯坦福大学：“垃圾DNA”又发现新作用

由斯坦福大学医学院的研究人员领导的一项研究揭开了非编码DNA如何改变基因表达水平的一些谜团。

几十年来，科学家们已经知道，尽管它的名字是“垃圾DNA”，但它实际上起着至关重要的作用:编码基因为构建蛋白质提供了蓝图，而蛋白质指导着身体的大部分功能，而基因组的一些非编码部分，包括以前被视为“垃圾”的区域，似乎会提高或降低这些基因的表达。但目前还不清楚某些非编码区域是如何影响基因表达水平的——也就是说，基因被复制成RNA并用于制造蛋白质的次数。

现在，生物工程和遗传学副教授Polly Fordyce博士及其同事的一项新研究揭开了其中的一些谜团。他们的发现可能有助于研究人员了解复杂的遗传疾病，包括自闭症、精神分裂症、癌症和克罗恩病。

Fordyce说:“我们早就知道短串联重复序列(STRs)不是垃圾，因为它们的存在或不存在与基因表达的变化有关。但我们还不知道它们是如何发挥这些作用的。”

这项研究发表在2023年9月22日的《Science》杂志上，作者认为这是第一个为理解STR变化如何影响基因表达提供路线图的研究。

“垃圾DNA”的进化观点

STRs约占人类基因组的5%。“从20世纪80年代开始，研究人员注意到这些重复序列的变化会影响基因表达，”该研究的主要作者Connor Horton说，他是Polly Fordyce实验室的一名技术人员。“这就是我们所追寻的蛛丝马迹。”

在这项研究中，研究人员观察了STRs如何与称为转录因子的蛋白质相互作用。转录因子附着在非编码DNA上，调节蛋白质编码基因的表达。

Fordyce说:“研究人员花了很多时间来描述这些转录因子的特征，并找出它们最喜欢结合的序列——称为基序。为了解开转录因子为什么只在基因组的某些地方而不在其他地方的谜团，我们需要超越高度优选的基序。在这项研究中，我们展示了基序周围的STR序列对转录因子结合有很大的影响，为这些重复序列可能在做什么提供了线索。”

但目前的模型并不能充分解释转录因子何时何地与非编码DNA结合以调节基因表达。有时候，没有转录因子附着在看起来完美的基序上。其他时候，转录因子与非基序的DNA片段结合。

为了更好地理解短串联重复序列在基因表达中的作用，研究人员将其机制分解为最基本的:转录因子和裸DNA。他们使用Fordyce斯实验室设计的专门分析方法，并排进行数千个小实验，节省了时间和金钱。

这些实验比较了转录因子与数千个DNA序列的紧密程度——那些有首选基序的，那些没有基序的，那些被随机序列或各种各样的STRs包围的。

“在实验中，我们问，‘这些变化如何影响转录因子结合的强度?’”Fordyce说。“我们看到了惊人的巨大影响。改变基序周围的STRs序列可以对结合产生高达70倍的影响。”

为了发现DNA和转录因子是如何相互作用的，Horton制造了数百个突变的转录因子。他发现转录因子DNA结合域的变化影响了转录因子能否识别基序和STRs。研究人员得出结论，转录因子直接与重复的遗传密码相互作用，附着在它和DNA结合域的基序上。

帮助理解多基因疾病的模型

研究小组进行的大量实验——超过6000次——使得建立一个控制转录因子结合的规则模型成为可能。他们的发现甚至可以帮助研究人员理解和模拟其他转录因子和调节基因表达的DNA非编码区域之间的相互作用。

“我们开始研究短串联重复。但我们开发的模型广泛适用于整个监管领域，”Horton说，他现在是加州大学伯克利分校的研究生。“这有助于我们更好地理解转录因子是如何与调控DNA结合的，即使不涉及短串联重复。”

非编码调控区如何影响转录因子结合的模型可以帮助研究人员了解这些序列在多基因疾病中的作用。Horton说:“一段时间以来，人们已经知道短串联重复序列与某些疾病风险的增加或降低有关。我们假设，个体之间短串联重复序列的变化会导致转录因子结合量的不同，从而导致基因表达的变化，这可能与这些疾病有关。”多年来，全基因组关联研究已经将STRs的变化与各种疾病联系起来。“但不清楚该如何处理这些信息，我们的模型可以建议进行实验，以了解这些短串联重复如何影响疾病的进展或风险。”