诺奖得主Science发文：让癌症抑制因子沉默

在我们的细胞深处（每个细胞都有一套完全相同的基因），一个被称为PRC2的分子机器在决定哪些细胞成为心脏细胞、大脑细胞、肌肉细胞或皮肤细胞方面起着关键作用。

当机器丢失或损坏时，胎儿无法正常发育。如果它发生突变，细胞就会不受控制地生长，癌症就会产生——这一事实使PRC2成为药物开发人员的一个强烈兴趣来源。

科罗拉多大学博尔德分校和哈佛医学院的科学家们进行的一项新研究前所未有地揭示了PRC2(多梳抑制复合体2)是如何发挥作用的，特别是核糖核酸(RNA)是如何帮助它开关基因的。

2023年9月22日发表在《科学》(Science)杂志上的这一发现，揭示了肿瘤的发展过程，并可能为难以治疗的癌症(包括血癌、胰腺癌、结肠癌、白血病和儿科肿瘤)的新疗法铺平道路。

“我们知道PRC2对细胞的发育和维持细胞的特性非常重要，我们知道RNA调节它。但从机制上讲，我们不知道是怎么做到的，”共同资深作者、科罗拉多大学博尔德分校生物化学助理教授Vignesh Kasinath说。

在这项研究中，诺贝尔奖得主Thomas Cech，联合Kasinath实验室等人，使用最先进的“低温电子显微镜”拍摄了PRC2的活动。这项技术包括将样品冷冻到极低的温度以保持其原始结构，然后以接近光速的速度用电子束撞击它们，以产生超高分辨率的3D图像。

先前的研究表明，这种由多种蛋白质组成的酶复合物是一种有效的基因沉默剂，可以有效地阻断基因组特定区域的通路，从而使干细胞能够分化成特定的细胞类型。例如，在萌芽的心脏细胞中，它在沉默可能引导其成为肾或肝细胞的基因中发挥作用。

这是如何发生的仍然是个谜。

“如果你把PRC2想象成一辆汽车，我们知道它到达目的地时会发生什么，但我们不知道如何驾驶它，”第一作者、博士后Jiarui Song说。

为了找到答案，研究小组在实验室中合成了PRC2和RNA，并使用了CU尖端的Titan Krios电子显微镜设备，该设备使研究人员能够在原子水平上对分子进行成像，从而拍摄了PRC2和RNA结合在一起的第一张照片。

他们发现，当一个RNA分子抓住两个PRC2蛋白时，它会像蛤壳一样以RNA为铰链将它们夹住，本质上是将它们的表面粘合在一起，这样它们就不能与DNA相互作用。这样做，RNA有效地使沉默者沉默，使基因组某些区域的基因保持激活，而其他区域保持“关闭”。

“RNA本质上充当检查点，确保PRC2只作用于基因组的某些区域，”Kasinath说。

通过对斑马鱼进行生物化学和其他实验，研究小组能够证实他们在显微镜下在活细胞中看到的东西。

这项研究首次在分子水平上确定了RNA如何调节PRC2活性，并可能为更有效、更有针对性地治疗PRC2调节缺陷的疾病铺平道路。

“了解这种机制可以促进新一代基于RNA的疗法的发展。这项工作奠定了基础。”

文章标题

Structural basis for inactivation of PRC2 by G-quadruplex RNA