Nature：首次发现了一种可以感知基因剂量的关键因子

你有没有想过，为什么我们所有的细胞中每个染色体都有两个副本?在繁殖过程中，我们从父母那里各得到一个。这意味着我们也得到了每个基因的两个拷贝，或称为等位基因——每个染色体或亲本一个等位基因。

这两个等位基因都能产生信使RNA，这是制造蛋白质和保持细胞运转所需的配方。科学家们推测，每个基因有两个等位基因是细胞内置的冗余系统。如果其中一条染色体上携带的等位基因产生的信使RNA发生突变或下降，第二条染色体上的等位基因将作为备份，并能够产生足够的信使RNA输出，以弥补第一个等位基因的损失。这种冗余使我们人类能够在很大程度上抵抗隐性突变的影响。

然而，科学家又发现了一种称为单倍剂量不足(haploinsufficiency )的基因，这种基因依赖于两个完整等位基因的连续表达。如果单倍不足基因的一个等位基因受损，就会导致人类疾病，也就是说一个等位基因表达产生的蛋白量不够。因此，科学家猜想细胞可能有一种特殊的“安全”机制来保护信使RNA的表达免受这类特殊基因的影响。最近，由Asifa Akhtar领导的一项发表在《自然》上的研究发现了这样一种机制。

MSL2是一种表观遗传剂量传感器

研究人员发现，表观遗传调节剂MSL2保证了特定单倍不足基因的两个等位基因的表达，从而确保了正确的信使RNA剂量。这是至关重要的，因为基因需要不同的剂量，这取决于它们在不同的组织中表达。利用MSL2，研究小组首次发现了一种可以感知这些剂量敏感基因的蛋白质，并确保它们在相关组织或发育阶段的双等位基因表达。

“我们一直想知道，来自母亲的染色体上的基因拷贝是否可以与来自父亲的染色体上的第二个拷贝进行交流。我们的发现暗示了两个等位基因之间潜在的交流，我们推测MSL2确保了妈妈和爸爸可以相互交流——至少在分子上。”弗莱堡马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所所长Asifa Akhtar说。

用基因技术追踪等位基因调节器

研究人员发现了一种保护单倍不足基因双等位基因表达的机制，他们对这种机制在分子水平上是如何起作用的进行了研究。为了解决这个问题，研究人员采用了一个小技巧。“我们将基因不同的小鼠品系杂交，有点像吉娃娃和大丹狗杂交。这使我们能够看到哪些等位基因是从母亲那里遗传的，哪些是从父亲那里遗传的，”该论文的第一作者Yidan Sun在解释等位基因特异性基因表达分析方法时说。

利用这种杂交小鼠系统，研究小组可以分析单个等位基因的活性。她补充说:“与表达数据分析的标准方法不同，在这种方法中，基因产物是对两个等位基因进行汇总的，这为我们提供了单独跟踪每个等位基因表达状态所需的分辨率。”

未来的新治疗策略

他们的实验表明，当杂交小鼠细胞中MSL2丢失时，某些单倍不足基因只能完成单等位基因的表达。这意味着，在哺乳动物细胞中，MSL2 是基因双倍表达的必要条件，它能确保基因的功能，进而确保生物体的整体健康。有趣的是，许多受 MSL2 调控的单倍表达不足基因都与神经系统疾病有关。

“但是，这些基因的组织和细胞类型特异性为这一发现增添了迷人的色彩。“从整体上看，这让你不禁要问，由MSL2等表观遗传因素协调的备份系统是否可以解释为什么人们即使有相似的吸烟或饮食习惯，也会有不同的健康结果或疾病风险。”

调节基因剂量的进化保守机制

“我的实验室最初研究的是果蝇的剂量补偿，也就是具有一条X染色体的雄性果蝇能够获得与具有两条X染色体的雌性果蝇相同水平的基因产物的过程。多年来，我们一直着迷于只有一条X染色体的雄性果蝇与有两条X染色体的雌性果蝇相比，是如何产生同样的信使RNA的。没有这种双重剂量，雄性就会死亡!

哺乳动物似乎巧妙地适应了这种策略。在进化过程中，同样的工具（如 MSL2）是如何再次用于调节基因剂量的。基因剂量很重要，我们的研究提供了一个新的层次来理解我们体内的细胞如何确保我们获得正确剂量的信使RNA，”Asifa Akhtar说。

真正让科学家们兴奋的是，这一发现为深入了解细胞内基因剂量的调节开辟了新的方向。正如所揭示的，MSL2可能只是这种等位基因调控的一个例子，这表明存在其他发挥类似作用的因素。这一新发现对理解疾病具有深远的意义，并有望开发潜在的治疗方法。

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MSL2 ensures biallelic gene expression in mammals