《Science》致癌物“甲醛”被人体用来调节基因

在本月发表在《Science》杂志上的一项研究中，来自加州大学伯克利分校和英国牛津大学的研究人员报告说，甲醛是DNA甲基化的抑制剂，甲基化是甲基(CH3)基团与DNA的酶连接，是人体最常见的关闭或打开基因的表观遗传方式之一。

科学家们最近才发现，人体会产生少量甲醛，但这项研究首次证明，甲醛实际上是人体用来调节表观遗传变化的。研究还表明，甲醛过量可能会抑制人体阻止某些基因表达或过度表达的努力。先前的研究表明，大量的甲醛会通过引起交联而使DNA失能，但这并不能解释少量甲醛的毒性。

“人们没有在体内寻找甲醛，因为他们只考虑甲醛对环境的影响。但它是在我们每个细胞内自然产生的，”该研究的资深作者、加州大学伯克利分校化学、分子和细胞生物学教授Christopher Chang说。“我们的研究更广泛的含义是，它提供了甲醛如何成为致癌物的生化机制。我们知道吸烟有害健康，污染也有害健康，部分原因是甲醛。我们发现，如果你改变身体内部的甲醛水平，也会改变你的表观遗传学，从而可以重新编程癌症。”

Chang和他的实验室团队在发现甲醛(化学式CH2O)在体内产生后，开始探索它的作用。

“在我们自己的体内制造一堆甲醛似乎是一个非常糟糕的主意。但很明显，在进化过程中，我们把它保存了下来，”Chang说。“我们乐观地认为，你自己的身体会产生这种物质一定有一个很好的理由，因为如果它对你有害，大自然就不会把它放在那里了。我认为它最终会像活性氧或一氧化氮一样，即使是少量的，也会对身体非常有用。不过，当然，好事做得太多也可能对你有害。”

他与牛津大学的Ketan Patel领导的研究小组合作，通过观察小鼠细胞中产生的蛋白质或蛋白质组的变化，研究甲醛在调节基因活性方面所起的作用。Chang和Patel六年前合作进行的一项研究表明，当缺乏甲醛解毒基因的鼠被喂食富含叶酸的食物(叶酸会被代谢成甲醛)时，它们患癌症的几率会增加。

Chang说:“我们使用化学蛋白质组学方法来确定甲醛的内部生化目标。我们发现了这条非常有趣的途径，甲醛调节了一类被称为单碳代谢的生物化学过程。”

具体来说，他们发现甲醛抑制了一种酶，这种酶可以制造另一种单碳分子，S-腺苷甲硫氨酸，它是甲基的来源，甲基附着在DNA上，改变特定基因的表达。

Chang说:“S-腺苷甲硫氨酸是甲基供体，所以它将甲基(单碳单位)附着在细胞中的几乎所有东西上。但它所做的最重要的事情之一是将它附着在你的DNA上。所以甲醛直接导致表观遗传变化。”

Chang和他的同事们现在正在寻找体内高甲醛水平的生物标志物，以警告癌症风险的增加。这些生物标记物更可能是由甲醛引起的蛋白质组变化，因为人体内的甲醛水平很低，这种化学物质很难检测到。他说:“你可以做一个非常简单的点刺试验，就像糖尿病患者使用的葡萄糖试验一样。我认为这就是我们要做的。它可以告诉你，低叶酸饮食可能对你有好处，或者你应该注意环境暴露。”

研究人员还在调查体内甲醛含量的增加是否会导致衰老。

Chang指出，已知甲醛会影响细菌等简单生物体的生长，这意味着这种化学物质在生命中的作用可以追溯到我们进化史的早期。

他说:“当你想到单碳代谢时，它会一直延伸到最简单的细菌和生命的起源。现在，我们在自己的细胞中制造出同样的单碳分子。因此，从进化生物学的角度来看，其影响相当广泛。”

原文：Vanha N. Pham, Kevin J. Bruemmer, Joel D. W. Toh, Eva J. Ge, Logan Tenney, Carl C. Ward, Felix A. Dingler, Christopher L. Millington, Carlos A. Garcia-Prieto, Mia C. Pulos-Holmes, Nicholas T. Ingolia, Lucas B. Pontel, Manel Esteller, Ketan J. Patel, Daniel K. Nomura, Christopher J. Chang. Formaldehyde regulates S-adenosylmethionine biosynthesis and one-carbon metabolism. Science, 2023; 382 (6670)