《Cell》打破淀粉样蛋白和Tau之间关系的魔咒

哥伦比亚一个大家庭的一名成员，几代人都受到阿尔茨海默病的困扰，尽管继承了导致她的亲戚在40多岁时患上痴呆症的基因突变，但她躲过了这种疾病(70多岁时仍保持认知健康)，研究人员试图了解其中的原因。

哥伦比亚患者携带presenilin-1突变。一般来说，患有早老素-1突变(PSEN1-E280A)的人在20多岁时开始形成淀粉样蛋白，淀粉样蛋白积累得很快，并且通常在中年时开始出现认知能力下降的迹象。然而，该患者也是APOE3克赖斯特彻奇(APOE3ch)突变的纯合携带者，该突变被认为可以提供对阿尔茨海默病的抵抗力。

华盛顿大学医学院神经学教授David Holtzman医学博士说:“阿尔茨海默病领域最大的未解之谜之一是为什么淀粉样蛋白积累会导致tau病理。这名妇女非常非常不寻常，因为她有淀粉样蛋白病理，但没有太多的tau病理，只有非常轻微的认知症状，这是晚来的。这向我们表明，她可能掌握了淀粉样蛋白和tau蛋白之间联系的线索。”

在一项新的研究中，研究人员利用转基因小鼠表明，克赖斯特彻奇突变切断了阿尔茨海默病早期阶段(大脑中淀粉样蛋白积聚)和晚期(tau蛋白积累和认知能力下降)之间的联系。

这项研究发表在《Cell》杂志上，“APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread。”

在这种情况下，尽管淀粉样蛋白积聚，但这位女士几十年来一直保持着敏锐的思维。霍尔茨曼说:“任何保护性因素都非常有趣，因为它为我们了解这种疾病的发病机制提供了新的线索。随着人们年龄的增长，许多人开始在大脑中积累淀粉样蛋白。最初，他们的认知保持正常。然而，多年后淀粉样蛋白沉积开始导致tau蛋白的积累。当这种情况发生时，认知障碍很快就会随之而来。如果我们能找到一种方法来模拟APOE克赖斯特彻奇突变的影响，我们可能能够阻止已经在阿尔茨海默氏症痴呆道路上的人继续沿着这条路走下去。”

为了对此进行实验，研究人员培育了一只人源化的APOE3ch敲入小鼠，并将其与淀粉样蛋白-β (A β)斑块沉积模型杂交。然后他们将人类tau蛋白注射到小鼠的大脑中。通常，将带有淀粉样蛋白种子的tau蛋白引入大脑是一个病理过程，在这个过程中，tau蛋白在注射部位聚集成聚集体，然后这种聚集体扩散到大脑的其他部位。

这与具有克赖斯特彻奇突变的小鼠的结果不同。就像哥伦比亚的病人一样，尽管有大量的淀粉样斑块，这些小鼠还是出现了轻微的tau蛋白病理。作者写道:“与病例报告相似，APOE3ch的表达导致外周血脂异常和斑块相关tau病理的显著减少。此外，我们观察到斑块周围的淀粉样蛋白反应减少，小胶质细胞反应增强。”

研究人员发现，关键的区别在于小胶质细胞的活动水平，小胶质细胞是大脑的废物处理细胞。作者指出，“APOE3ch影响小胶质细胞对Aβ斑块的反应，从而抑制Aβ诱导的tau蛋白的播种和扩散。”

小胶质细胞倾向于聚集在淀粉样斑块周围。在携带APOE3ch突变的小鼠中，淀粉样斑块周围的小胶质细胞在消耗和处理tau聚集体方面效率很高。

Holtzman说:“这些小胶质细胞在tau蛋白病变有效地扩散到下一个细胞之前就开始吸收并降解tau蛋白。这阻碍了大部分下游过程;没有tau病理学，你就不会有神经退化、萎缩和认知问题。如果我们能够模拟这种突变所产生的影响，我们可能能够使淀粉样蛋白积累无害，或者至少危害小得多，并保护人们免受认知障碍的影响。”