《Nature》利用新一代CRISPR工具，科学家创造了前所未有的人类免疫反应分子图谱

研究结果发表在《Nature》杂志上，揭示了详细的信息，可以帮助克服当今免疫疗法的局限性，并为包括自身免疫性疾病和癌症在内的多种疾病确定新的药物靶点。

在格拉德斯通高级研究员Alex Marson博士的带领下，研究小组深入研究了T细胞的DNA，确定了影响免疫细胞对刺激反应的特定核苷酸——DNA中遗传信息的基本单位。总的来说，他们仔细检查了在功能性人类T细胞中发现的近400个基因中的10万个位点。

核苷酸是在细胞中构建蛋白质的基本代码，因此通过识别这些特定的DNA单元，科学家们现在可以清楚地了解蛋白质中调节对健康至关重要的免疫反应的确切位置。这些结果可以作为靶心，标记出未来免疫调节药物可以靶向的位点。

“我们已经创建了令人震惊的精确和信息丰富的DNA序列和蛋白质位点地图，这些地图可以调节实际的人体免疫反应，”Marson说，他也是格莱斯顿研究所基因组免疫学研究所和格莱斯顿研究所帕克癌症免疫治疗研究所的主任。“我们绘制的位点为免疫疾病患者发现的突变提供了见解。庞大的基因数据集也可以作为一种小抄，解释生化密码，帮助我们规划未来针对癌症、自身免疫、感染等疾病的免疫疗法。”

T细胞在免疫反应和调节中发挥着核心作用，这使得希望解决癌症或免疫紊乱等复杂疾病的科学家对它们产生了浓厚的兴趣。在过去的十年里，Marson实验室和其他实验室已经建立了基因编辑技术CRISPR来研究初级免疫细胞是如何工作的。在这项研究中，研究小组更进一步，利用一种新的基于CRISPR的技术，即碱基编辑，对单个基因中的数百到数千个DNA位点进行更有针对性的改变，以高分辨率绘制出更细致入微的画面。

该论文的第一作者之一、医学博士Ralf Schmidt指出，由于这项研究是使用来自人类献血者的原代T细胞进行的，因此结果具有很大的临床相关性。施密特是维也纳医科大学的医学研究员，曾在格莱斯顿研究所担任博士后研究员。

Schmidt说:“这项研究正在深入研究免疫细胞功能的遗传基础。我们现在可以在核苷酸分辨率上询问T细胞，为药物开发、诊断和进一步的科学努力绘制蓝图。”

有了从T细胞上超过10万个位点产生的大量数据，计算基因组学成为这项研究的关键部分。Carl Ward博士是格莱斯顿大学的博士后研究员，也是该研究的第一作者之一，他领导了该研究小组在这一领域的工作，重点研究了细胞功能的重要指标，他希望这些指标能够成为免疫学家和药物开发人员不可或缺的资源。

Ward说:“我们现在可以将功能分配给特定的突变，这一直是一个谜。我们详细的功能地图也可以与现有的数据集和人工智能工具相结合，以扩大我们的发现，并预测新的调查途径。我们用于解决疾病的工具将变得越来越好，我们正在接近一个点，我们可以使用这些地图来设计治疗方法，可以调整T细胞功能用于癌症治疗或降低其治疗自身免疫性疾病。”

《Nature》杂志的这项新研究只是免疫细胞发现新篇章的开始。

原文：Ralf Schmidt, Carl C. Ward, Rama Dajani, Zev Armour-Garb, Mineto Ota, Vincent Allain, Rosmely Hernandez, Madeline Layeghi, Galen Xing, Laine Goudy, Dmytro Dorovskyi, Charlotte Wang, Yan Yi Chen, Chun Jimmie Ye, Brian R. Shy, Luke A. Gilbert, Justin Eyquem, Jonathan K. Pritchard, Stacie E. Dodgson, Alexander Marson. Base-editing mutagenesis maps alleles to tune human T cell functions. Nature, 2023;