《Cell Stem Cell》类器官找到了胰腺癌的新疗法

类器官已经成为研究健康和疾病组织的流行工具。它们可以由人类或动物组织制成，它们可以重建一个器官的复杂结构，它们可以通过基因工程进行精确建模。类器官也可以用它们的致癌基因突变来模拟特定的肿瘤类型。事实上，当这些肿瘤类器官来源于人体组织时，它们比任何动物模型都有可能更好地模拟人类癌症。

在2023年12月26日发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的这项研究中，科学家们在他们的胰腺肿瘤类器官上测试了6000多种化合物，这些器官含有一种常见的胰腺癌驱动突变。他们发现了一种化合物——一种叫做马来酸过己胺的现有心脏药物——它能有效抑制类器官的生长。

研究人员发现，类器官中驱动癌症的突变迫使胆固醇的异常高产量，而这种药物在很大程度上逆转了这一趋势。

在这项研究中，研究人员建立了一个基于类器官的自动化药物筛选系统，用于最常见的胰腺癌，胰腺导管腺癌(PDAC)，这是最不可治愈和最致命的癌症之一。这些类器官是由正常小鼠胰腺组织制成的，经过改造，含有各种已知的驱动人类胰腺肿瘤的突变。所有的类器官都含有KrasG12D，这是在大多数PDAC病例中发现的一种驱动癌症的突变基因的小鼠版本。

研究人员在类器官上测试了6000多种化合物，包括FDA批准的药物，发现了几种可能严重破坏它们生长的化合物。其中最好的是马来酸过hexiline，这是一种用于治疗心绞痛的老药。适度剂量的药物阻断了所有含有krasg12d的类器官的生长，在几天内彻底摧毁了其中一些，而对缺乏突变的健康类器官没有不利影响。该药物对移植到小鼠体内的小鼠和人类pdac衍生的肿瘤类器官，以及携带其他类型Kras突变的人类肿瘤类器官都有类似的效果。

通过比较治疗和未治疗的类器官的基因活性模式，研究人员发现，与癌症相关的突变Kras极大地促进了类器官细胞中胆固醇的产生，而过己苯胺通过抑制一种关键的胆固醇代谢途径调节因子SREBP2来对抗这种影响。

胆固醇是一个新兴的癌症靶点

发现胆固醇的作用并不完全令人惊讶，因为胆固醇是制造新细胞的基本组成部分，也是细胞存活的促进剂;人们已经知道它是其他一些肿瘤(包括肺肿瘤)恶性生长的重要维持物。现在，研究结果表明，靶向它可能是一种有效的治疗PDAC的新策略。

马来酸过己林在人类类器官中含有几种不同的Kras突变的有效性也表明涡轮增压胆固醇合成可以成为Kras突变癌症的一般治疗靶点。

马来酸过己林不太可能按原样用于治疗PDAC。尽管在澳大利亚和其他一些国家，它仍然被作为心绞痛药物开处方，但它可能有严重的副作用，包括肝损伤和周围神经损伤——这就是为什么它在20世纪80年代从几个欧洲市场撤出，而且从未在美国获得批准的原因。

“我们的研究发现，过度活跃的胆固醇合成可能是大多数胰腺癌的一个易感点，”研究的共同资深作者Todd Evans博士说。“我们希望我们的胆固醇靶向策略将独立于特定的KRAS突变，并使治疗过的肿瘤难以产生耐药性。”

“这项研究还强调了使用基因定义明确的类器官来模拟癌症和发现新的治疗策略的价值，”共同资深作者Shuibing Chen博士说，他是基因组健康中心主任、基尔茨家族外科教授和威尔康奈尔医学院哈特曼治疗器官再生研究所的成员。“我们想要一种更好的治疗癌症的化合物，”这种药物的化学结构简单，这表明它可能可以被修改，以提高其效力、安全性、血液半衰期和其他特性。”

另一位资深合著者是在研究期间担任威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)外科学系研究助理教授的Fong Cheng Pan博士。

该研究的共同第一作者是博士后研究员Xiaohua Duan博士，讲师Tuo Zhang博士和访问研究员Lingling Feng博士，他们都在研究期间在威尔康奈尔医学院工作。

该团队现在计划以马来酸过己林为起点，开发一种更精细的PDAC候选药物，并作为研究PDAC和其他癌症中胆固醇合成的实验室工具。