Science Advances：PD-1促进罕见皮肤癌进展的新机制

程序性细胞死亡1（PD-1）是免疫检查点抑制剂疗法的一个重要靶点，这种疗法可阻断其信号传导并增强T细胞活性。PD-1抑制剂已被批准用于治疗各种类型的癌症。

不过，在不同的细胞和癌症类型中，PD-1的功能会有所不同，或促进或抑制疾病进展。梅克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的侵袭性皮肤癌，对免疫检查点抑制剂疗法的应答状况良好。然而，以前人们并不知道MCC细胞本身是否表达PD-1，也不清楚癌细胞固有的PD-1究竟如何促进肿瘤生长。

布莱根妇女医院的研究人员近日领导了一项研究，发现了PD-1促进MCC进展的新机制。这项研究成果于2024年1月19日发表在《Science Advances》杂志上。

通过一系列实验，研究人员在临床前模型和患者肿瘤样本中证实了PD-1在MCC细胞上的表达。他们发现，MCC-PD-1与其配体（PD-L1或PD-L2）结合会促进体外肿瘤细胞生长。相反，抗体介导的MCC-PD-1阻断会抑制体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤异种移植物生长。

在进一步分析后，他们发现PD-1受体连接会激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，并诱导下游的线粒体呼吸和活性氧（mtROS）生成，以此来促进MCC生长。抗体对PD-1受体的阻断则会抑制mTOR通路激活。

作者随后发现，抑制mTOR信号传导以及中和mtROS可以抑制MCC-PD-1介导的小鼠肿瘤增殖。他们认为，这些发现也许有助于开发新的治疗方法，即使是缺乏T细胞免疫的患者也能阻止MCC的进展。

通讯作者、布莱根妇女医院皮肤科的Tobias Schatton博士表示：“我们的工作首次发现，PD-1是MCC的一种固有受体，通过下游mTOR信号传导和线粒体活性氧的产生促进肿瘤生长。靶向这种肿瘤固有的PD-1信号网络有助于优化免疫检查点治疗方案，改善MCC患者的预后。”