Nature：伪装大师HIV如何将其遗传物质偷运至细胞核

每年，全世界大约有一百万人感染人类免疫缺陷病毒（HIV），这种病毒会引起艾滋病。为了复制并传播感染，HIV必须将其遗传物质偷运到细胞核中，并将其整合到宿主染色体上。

马克斯-普朗克多学科科学研究所和麻省理工学院的研究人员近日发现，这种病毒的衣壳已经进化成一种分子转运蛋白。因此，它可以直接突破细胞核上的关键屏障。这种偷渡方式使得病毒基因组躲过了细胞质中的抗病毒传感器。

这篇题为“HIV-1 capsids enter the FG phase of nuclear pores like a transport receptor”的论文于2024年1月24日发表在《Nature》杂志上，有望帮助人们更好地对抗HIV感染。

如今的艾滋病治疗方法虽然能够有效控制病原体，但仍然无法治愈疾病。HIV感染某些免疫细胞，并劫持它们的遗传程序，使其复制自身的遗传物质。被感染的细胞随后产生下一代病毒，直到最后被摧毁。艾滋病患者之所以出现免疫缺陷症状，是因为丧失了大量本来可以对抗病毒和其他病原体的免疫细胞。

为了利用宿主细胞的资源，HIV必须穿过细胞防线将其遗传物质偷运到细胞核中。然而，细胞核受到严密的保护。它的核膜可以防止无关蛋白质或有害病毒进入细胞核，也可以防止大分子从细胞核中逃逸。然而，特定蛋白质还是可以进出，因为这道屏障并不是密不透风的。

核膜上的数千个核孔提供了一条通道。在核输入蛋白和核输出蛋白的帮助下，它们控制着这些运输过程。这些分子转运蛋白捕获带有分子“通行证”的货物，并将它们送入核孔通道。核孔能成为高效的分拣和运输机器，离不开一种“智能”材料。

这种“智能”材料被称为FG相（FG phase），呈凝胶状，大多数大分子都无法穿透。它填充并堵塞了核孔通道。不过，核输入蛋白和核输出蛋白可以通过，因为它们的表面经过优化，可以在FG相中滑动。

细胞的运输能力是很庞大的：单个核孔每秒可以通过其通道运输1000个转运蛋白。即使在如此高的运输密度下，核孔的屏障仍能保持完好，并不断阻止不必要的越界。然而，HIV却破坏了这种控制。

麻省理工学院的Thomas Schwartz解释说："HIV将其基因组包装成一个衣壳。基因组一直保留在衣壳内，直至到达细胞核，因此在通过核孔时也是如此。不过，这存在一个尺寸问题。”

核孔通道的宽度为40到60 nm。衣壳的宽度约为60 nm，因此刚好可以挤过核孔。不过，细胞货物会被一层转运蛋白覆盖，至少再增加10 nm。这样，HIV的衣壳就达到70 nm，对于核孔来说太大了。

然而，低温电子断层扫描显示，HIV的衣壳进入了核孔。“这是如何发生的，至今仍是一个谜，”马克斯-普朗克多学科研究所的所长Dirk Görlich谈道。

研究人员发现，HIV的外壳已经进化成一种转运蛋白，其表面类似于核输入蛋白。这样，它就可以滑过核孔的FG相。Görlich解释说：“这样，HIV的衣壳就可以在不借助转运蛋白的情况下进入核孔，同时也避开了防止病毒入侵细胞核的保护机制。”

他的团队已经在实验室中成功复制了FG相。共同第一作者、马克斯-普朗克研究所的Liran Fu表示："在显微镜下，FG相表现为微米大小的球体，完全排斥正常蛋白质，但实际上却吸住了HIV的衣壳及其内含物。同样地，衣壳也被吸进了核孔通道。即使在去除所有细胞转运蛋白后，这种情况仍会发生。”

从另一方面看，HIV的衣壳与穿过核孔的转运蛋白有本质区别：它将货物完全包裹起来，这样其基因组就不容易被细胞质中的抗病毒传感器发现。利用这一招，病毒遗传物质可以躲过细胞的病毒防御系统，而不会被识别和破坏。Görlich强调说：“这使其成为与核输入蛋白和核输出蛋白并列的另一类分子转运蛋白。”

关于HIV进入细胞核，目前仍有许多未解之谜，例如衣壳在哪里释放其内含物，以及如何释放。不过，观察到病毒衣壳是一种类似核输入蛋白的转运蛋白，也许有一天能帮助人们开发出更好的艾滋病疗法。