Nature子刊：生物钟基因对肿瘤的影响因环境而异

美国Ludwig癌症研究所的一项新研究发现，生物钟在癌症中发挥的作用因环境而异。生物钟（昼夜节律）使生理和细胞活动与昼夜周期同步，通常被认为具有抑制癌症的作用。

共同通讯作者、Ludwig癌症研究所科学主任Chi Van Dang博士表示：“许多证据表明，癌细胞中的生物钟被破坏，因此我们预计其破坏也会驱动黑色素瘤小鼠模型的肿瘤生长。然而，与我们的预期相反，我们发现Bmal1的缺失反而抑制了小鼠黑色素瘤的生长，Bmal1是细胞时钟的主要调控因子。”

这项研究成果于2024年1月20日发表在《Nature Communications》杂志上，揭示了一些过去未知的癌症治疗耐药的分子机制。

在健康细胞中，代谢活动的强度会随着生物钟而摆动。然而，癌细胞会重塑代谢，以确保稳定供应无限增殖所需的原材料。由于昼夜节律执行的休息时间会破坏这一计划，因此它们往往会打破生物钟。

然而，缺乏Bmal1的黑色素瘤生长缓慢。为了解释这一点，研究人员分析了黑色素瘤细胞中的基因表达变化情况。他们发现，Bmal1的缺失会影响另一调控基因HIF1的表达，而HIF1能够帮助癌细胞适应许多实体瘤中普遍存在的低氧条件。他们还发现，在缺乏Bmal1的黑色素瘤细胞中，高水平表达HIF1可以恢复这些细胞生成肿瘤的能力。

那么，如果Bmal1的表达水平足够高，它会抑制肿瘤吗？显然不会。“这一发现有点匪夷所思，”Dang说。“这不符合我们的预期。”

于是，研究人员全面分析了过表达Bmal1的细胞中的蛋白质相互作用。他们发现，Bmal1会与一种参与细胞运动的蛋白质MYH9结合，而MYH9被认为是一种肿瘤抑制因子。除了确定MYH9抑制肿瘤发生的机制外，他们还发现，删除黑色素瘤细胞中的MYH9基因会提高它们形成肿瘤的能力。

Bmal1对MYH9的隔离诱导细胞分子信号网络发生了几种变化。然而，它的效应是将黑色素瘤细胞恢复到一种发育不成熟的 "间质 "状态，这种状态在人类肿瘤中可见，并与免疫疗法的耐药性有关。事实上，研究人员发现，高水平表达Bmal1的黑色素瘤细胞会在小鼠体内形成耐受免疫疗法的肿瘤。

利用先进的显微镜技术，他们表明过表达Bmal1的肿瘤带有间质状态的分子标志物。他们还证明，小鼠体内的这些肿瘤会耐受免疫疗法，因为它们没有被靶向癌细胞的免疫细胞充分浸润，而是倾向于容纳免疫抑制细胞。

“我们的研究结果从总体上表明，Bmal1驱动了黑色素瘤的肿瘤发生和治疗耐药性，这表明这种调控蛋白对肿瘤发生的影响很可能因癌症类型而异，”Dang说。“它们还可能有助于解释最近的一项发现，即高水平表达Bmal1的前列腺肿瘤会抵抗雄激素疗法——不过这还需要进一步研究证实。”

除此之外，这些发现还为研究肿瘤可塑性和癌症耐药机制开辟了新的途径，Dang实验室如今将继续开展这方面的研究。