活细胞蛋白质降解新途径“二价胶”

活细胞类似于高度组织化的小城镇——除了能源生产、运输系统和建筑，细胞还需要有效的废物处理。大多数塑造和维持细胞功能的蛋白质只有有限的半衰期，最终必须与有缺陷和不需要的蛋白质一起被处理掉。这项至关重要的任务落在了一种被称为泛素连接酶的特殊酶身上，这种酶给过时的蛋白质贴上降解标签，引导它们进入细胞的再循环中心——蛋白酶体。泛素作为分子标记，确保目标蛋白被有效地处理处理。

然而，细胞并不总是能够识别和标记每一个有害的蛋白质与泛素相应。许多疾病，如癌症或阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病，都是因为有害蛋白质在细胞中积聚而产生的。这就是CeMM的Georg Winter小组的研究所在:通过一种称为“靶向蛋白质降解”的技术，有害或不需要的蛋白质可以被泛素标记并在蛋白酶体中被破坏，有效地重新编程细胞的废物处理系统。

到目前为止，这种方法有两种方法:一种是将一种化学试剂(所谓的PROTACs)引入细胞，将其附着在待降解蛋白质的一侧和另一侧的泛素连接酶上，从而直接将两者连接起来，并标记出需要降解的蛋白质。或者，通过向细胞中引入一种“分子胶”，这种“分子胶”附着在连接酶上，从而诱导它识别并标记不需要的蛋白质以进行降解。在这项发表在《Nature》杂志上的新研究中(DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6)，由Georg Winter (CeMM)和Alessio Ciulli(邓迪大学)领导的团队揭示了结合这两种现有策略的第三种方法:所谓的“分子内二价胶”(IBGs)附着在要降解的蛋白质上的两点上，使其轻微弯曲，从而改变其表面。这种改变被泛素连接酶识别，从而标记蛋白质的降解。

这种方法为开发用于治疗癌症和其他疾病的药物开辟了全新的可能性。与其他靶向蛋白质降解方法一起，这种方法有可能治疗许多以前无法治疗的疾病。

“到目前为止，我们经常偶然发现导致靶向蛋白质降解的药物。然而，我们越了解这个系统是如何工作的，我们就越接近于能够有意识地设计出这样的药物，”Georg Winter研究小组的博士后研究员Matthias Hinterndorfer说。因此，这一新发现为靶向蛋白降解的机制和治疗机会提供了重要的见解。