Nature子刊新发现改变长寿研究：衰老的潜在诱因

包裹我们细胞的精致薄膜厚度只有5纳米——仅仅是肥皂泡宽度的1/20。这种膜很容易受到日常生理活动的损伤，比如肌肉运动和组织损伤。为了应对这种脆弱性，细胞拥有能够在一定程度上修复膜损伤的修复系统。

以前认为，细胞膜的机械损伤会引发两种简单的细胞结果:恢复或死亡。然而，在这项研究中，研究人员发现了第三种结果——细胞衰老。

发表在《Nature Aging》上的最近的研究发现，对细胞外层的物理伤害会引发人体细胞水平的衰老。这篇文章研究了细胞膜损伤（PMD）对细胞长期影响的结果。PMD是由于环境扰动和细胞自主活动在所有细胞类型中发生的。除了恢复或死亡之外，PMD对细胞的后果在很大程度上是未知的。在这项研究中，研究人员使用出芽酵母和正常人成纤维细胞发现，PMD的长期结果是细胞衰老——稳定的细胞周期停滞，这有助于生物体衰老。通过使用出芽酵母进行遗传筛选，他们意外地发现PMD反应与复制寿命调节之间存在密切的遗传关联。此外，PMD限制了出芽酵母的复制寿命；上调膜修复因子ESCRT-III（SNF7）和AAA-ATPase（VPS4）可以延长其寿命。在正常的人成纤维细胞中，PMD通过Ca2+–p53轴而不是主要的衰老途径（DNA损伤反应途径）诱导过早衰老。瞬时上调ESCRT-III（CHMP4B）抑制了PMD依赖的衰老。结合mRNA测序结果，这项研究强调了一个被忽视但普遍存在的衰老细胞亚型：PMD依赖的衰老细胞。

“当我开始这个项目时，我只是想了解受损细胞膜的修复机制，”该研究的资深作者、膜学部门负责人Keiko Kono教授回忆说，该研究涉及该部门的多名成员，包括Kojiro Suda、Yohsuke Moriyama、Nurhanani Razali和同事。“出乎意料的是，我们最终发现细胞膜损伤在某种意义上改变了细胞的命运。”

细胞命运决定机制

决定细胞命运的关键是损伤程度和随后的钙离子流入。薄细胞膜的损伤很容易修复，使细胞可以毫不费力地继续细胞分裂。最高水平的细胞膜损伤诱导细胞死亡。然而，中等程度的细胞膜损伤会使细胞在几天后变成衰老细胞，尽管膜的再密封看起来很成功。

癌细胞无限分裂。相比之下，非癌性正常细胞的细胞分裂能力有限——在分裂不可逆转地停止之前大约50次，细胞进入一种被称为细胞衰老的状态。衰老细胞仍然具有代谢活性，但与年轻和健康的细胞不同，它们产生各种分泌蛋白，上调附近组织和远处器官的免疫反应。这种机制可以诱导我们体内有益和有害的变化，包括加速伤口愈合、促进癌症和衰老。在过去的十年中，大量的研究报道了衰老细胞存在于包括人类在内的动物体内，并且在实验动物中去除衰老细胞可以使身体功能恢复活力。

对细胞衰老的新认识

然而，人体细胞衰老的原因仍然是一个有争议的话题。“基因表达谱和生物信息学表明，细胞膜损伤解释了我们体内衰老细胞的起源，特别是那些靠近受损组织的细胞，”Kono教授解释说。

最成熟的细胞衰老诱导因子是细胞的重复分裂。在实验室环境中，许多其他压力也会诱导细胞衰老，如DNA损伤、癌基因激活和表观遗传变化。长期以来，研究领域的教条是，各种应激最终通过激活DNA损伤反应诱导细胞衰老。然而，作者发现细胞膜损伤通过一种不同的机制诱导细胞衰老，该机制涉及钙离子和肿瘤抑制基因p53。这些发现可能有助于制定未来实现健康长寿的策略。

参考文献:“Plasma membrane damage limits replicative lifespan in yeast and induces premature senescence in human fibroblasts” by Kojiro Suda, Yohsuke Moriyama, Nurhanani Razali, Yatzu Chiu, Yumiko Masukagami, Koutarou Nishimura, Hunter Barbee, Hiroshi Takase, Shinju Sugiyama, Yuta Yamazaki, Yoshikatsu Sato, Tetsuya Higashiyama, Yoshikazu Johmura, Makoto Nakanishi and Keiko Kono, 22 February 2024, Nature Aging.