“表观遗传”编辑可降低体内胆固醇

科学家们通过改变每只动物的“表观基因组”实现了这种效果，表观基因组的一个特征是一组与DNA结合并影响基因活性的化学标签。治疗后，目标基因的活性下降，并在研究小鼠的11个月里保持低水平。

2023年，首个依赖于CRISPR-Cas9编辑系统的基因组编辑疗法获得批准，开创了一种依赖于对DNA序列进行有针对性改变的新医学形式。但2024年2月28日发表在《自然》(Nature)杂志上的这项新发现，支持了通过编辑表观基因组来治疗某些疾病的观点，从而避免了DNA链断裂和不可逆转改变带来的一些风险。

“这只是摆脱切割DNA时代的开始，”加州大学戴维斯分校的表观遗传学家Henriette O’Geen说。“这可以在不改变DNA的情况下改变与疾病有关的基因表达，并有可能提供治疗方法。”

标记这个基因

当细胞在发育过程中获得新的身份时，其DNA上的化学标签模式经常发生变化。例如，这些表观遗传改变可以告诉一个细胞表现得像肝细胞而不是脑细胞。

经过十多年的努力，科学家们研究出了如何修改基因组编辑工具来调整一些表观遗传标记。这使得在DNA的精确位置添加一种被称为甲基的化学标签成为可能，例如，关闭一个基因，或者从基因组的一个点上移除甲基来打开一个基因。

荷兰格罗宁根大学医学中心的表观遗传学家Marianne Rots说，表观遗传编辑在临床中的应用最初并不清楚。她说，研究人员担心这种方法的针对性和有效性，以及效果能持续多久。

一个手指在基因组上

为了解决这些问题，意大利米兰圣拉斐尔科学研究所(San Raffaele Scientific Institute)的基因治疗研究员Angelo Lombardo和他的同事们使用了一种叫做锌指蛋白的分子，这种分子与CRISPR-Cas9系统非常相似，可以被设计成与基因组中的特定序列结合。该团队设计了一种锌指蛋白，可以与PCSK9基因结合，这是几种现有的高胆固醇治疗方法的目标。然后，作者将锌指蛋白与三种参与将甲基连接到DNA上的蛋白质片段融合在一起。

这些片段的混合物是从一组在胚胎发育过程中起作用的蛋白质中提取出来的，添加了甲基，以确保潜伏在基因组中的病毒序列——过去感染的遗迹——被沉默，并在一生中保持这种状态。Lombardo说，希望这种自然表观遗传编辑的长期影响能够延续到作者设计的锌指蛋白结合的基因上。

研究小组利用该系统对小鼠进行了Pcsk9基因编辑。这些动物的胆固醇水平在治疗后一个月内下降了。他们的PCSK9蛋白水平也下降了，并且在研究人员追踪他们的330天里一直保持在低水平。O ' geen说，考虑到啮齿类动物的PSCK9水平在实验结束时没有反弹的迹象，这种影响可能会持续一年以上。

急于研究表观遗传学

这一结果将使人们对表观遗传编辑的热情进一步高涨。Rots说，有十多家公司专注于开发表观基因编辑疗法。一些人报告了对猴子的长期影响，但尚未在同行评议的期刊上发表他们的发现。

马萨诸塞州剑桥市的欧米茄治疗公司(Omega Therapeutics)正在进行一项表观遗传编辑器的临床试验，该编辑器可以使MYC基因沉默。MYC基因在许多癌症中都过于活跃，很难用传统药物靶向。Rots说:“看到事情如何爆发是令人兴奋的。”