解码：自身抗体反应组

自身反应性抗体(自身抗体)是影响人类健康和疾病的一个关键因素，但在很大程度上尚未得到充分探索。研究自身抗体及其在疾病中的保护和病理作用可能会开启新的治疗范式，就像之前的遗传学研究一样。

抗体由体液免疫系统产生，能够特异性结合几乎任何生物分子靶标(广义上称为“抗原”)。尽管抗体的主要功能是提供针对病原体的适应性免疫，但总会出现一些与自身抗原结合的抗体。这些自身抗体引起广泛的生物效应，包括改变其靶标的活性和免疫调节。每个人都携带一组不同的自身抗体——一种“自身抗体反应组”——这为性状多样性提供了一条潜在的途径，反映了遗传差异影响表型的方式。

自身抗体通常以其介导自身免疫性疾病的病因学作用而闻名。通常，自身抗体可以在几乎任何组织中引发病理性炎症，特别是影响皮肤、关节、肌肉、中枢神经系统以及甲状腺和胰腺等器官。同样，自身抗体可以引发以高度特异性生物效应为特征的独特综合征，类似于孟德尔单基因突变所观察到的独特影响，因为它们干扰了体内的基本途径。值得注意的例子包括重症肌无力，一种由抑制乙酰胆碱受体的自身抗体引起的神经肌肉疾病，以及由激活促甲状腺素受体的自身抗体驱动的格雷夫斯病甲状腺功能亢进。

不太受重视的是自身抗体的更微妙的表型效应，它们是疾病修饰的，甚至在临床上沉默，直到它们的活性在应激状态下被揭示。这一现象的一个关键例子是在COVID-19大流行期间发现的，能中和I型干扰素(IFN-I)的自身抗体被发现使COVID-19死亡风险增加高达200倍。尽管在大多数情况下，它们在临床上显然是沉默的，但IFN-I自身抗体的流行率随着年龄的增长而急剧增加，在70岁以上的个体中达到4%的峰值。据估计，所有COVID-19死亡中有20%与IFN-I自身抗体的存在有关。这些发现强调了自身抗体能够揭示关键的生物学见解[例如，IFN-I在宿主对严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)的免疫中至关重要]，以及自身抗体在人群水平上可能发挥的深远影响。

然而，自身抗体并不总是有害的，在某些情况下，它们可能提供改善或预防疾病的保护作用。IFN-I自身抗体同样具有指导意义。系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，其特征是IFN-I信号在50%以上的患者中升高。有趣的是，约5%的SLE患者具有中和IFN-I信号的自身抗体。与COVID-19相比，这些自身抗体与较低的疾病活动性相关，可能是通过减弱病理性IFN-I通路功能。这一反直觉的观察结果强调了自身抗体的双重性，表明它们能够在通常与它们有关的疾病中赋予保护益处。

自身抗体的保护作用在许多疾病中都很明显。例如，针对肿瘤相关抗原(TAAs)的自身抗体的存在一直被认为是各种癌症患者的积极预后因素。多项研究表明，携带肿瘤相关抗原的反应性自身抗体(如各种上皮癌中的抗粘蛋白1 (MUC1)抗体和乳腺癌中的抗人表皮生长因子受体2 (HER2)抗体)通常与患者生存率、复发结果比较好相关联。这些自身抗体被认为可以引发免疫定向的肿瘤细胞杀伤，有助于改善肿瘤控制。在其他情况下，确定肿瘤反应性自身抗体的特定分子靶点导致鉴定新的肿瘤相关抗原，包括NY-ESO, MAGE, BAGE, GAGE和HOM - MEL -40。因此，癌症自身抗体提供了一条关键的证据线，支持免疫系统在肿瘤监测中的作用，并揭示了以前未知的癌症治疗靶点。自身抗体可能对肿瘤有其他作用，如调节治疗反应，但这需要进一步的研究。

神经退行性疾病中的自身抗体是有益自身反应性的另一个例子。识别淀粉样蛋白肽(淀粉样蛋白-β的短片段，易于形成与神经退行性有关的斑块)的自身抗体在健康个体中发现，随着年龄的增长而减少，特别是在阿尔茨海默病(AD)患者中。这一观察结果表明，这种抗体可能提供对AD的保护，并可能提供治疗益处。基于这些发现，针对淀粉样蛋白-β肽的单克隆抗体已经开发出来，并发现在阿尔茨海默病的临床前模型和临床试验中，可以促进大脑内斑块的清除，减缓阿尔茨海默病患者的认知能力下降。事实上，最近美国食品和药物管理局(FDA)批准了一种淀粉样蛋白β抗体aducanumab，它是从一组没有表现出认知衰退迹象或表现出异常逐渐认知衰退的老年人中获得的自身抗体中开发出来的。这表明自身抗体不仅突出了潜在的治疗范例，而且在某些情况下，本身也可以作为治疗药物推进。

一般来说，与健康结果相关的自身抗体可以提供有关用药靶标(哪个基因产物)和给药时机(哪些疾病指征)的关键信息。例如，SLE中的保护性IFN-I阻断自身抗体似乎模仿了anifrolumab(一种用于SLE的靶向IFN-I受体IFNAR1的治疗性单克隆抗体)的治疗效果，乳腺癌中的HER2自身抗体反映了曲妥珠单抗(一种用于治疗HER2+恶性肿瘤的HER2单克隆抗体)的药理学 。然而，潜在的治疗靶点不仅可以从保护性自身抗体中识别（可用药物模拟），也可以从有害的自身抗体中识别。有害自身抗体会突显要获取最佳健康结果所必需的信号通路，发挥相反作用可能就成为理想的治疗药物。例如，尽管中和IFN-1的自身抗体会加重COVID-19的严重程度，但使用重组iii型干扰素(与IFN -1具有相似的生物学特性)有望治疗COVID-19。

值得注意的是，自身抗体的功能可以告知如何对特定靶标进行药物治疗(作用的药理学机制)。自身抗体被认为是一种天然的生物药物，对人体生理有一系列潜在的影响。例子包括直接激活或抑制信号受体，稳定和延长配体的循环半衰期，或促进它们的清除。此外，自身抗体可以通过与免疫效应细胞上表达的Fc受体相互作用来发挥免疫调节功能，从而驱动抗体定向细胞介导的细胞毒性(ADCC)、吞噬(ADCP)或补体定向杀伤(CDC)。将自身抗体-临床关联的知识与对其功能的理解相结合，从而能够建立全面的治疗假设，将药物靶点与特定的治疗适应症和潜在的作用机制联系起来。

尽管自身抗体可以发挥巨大的临床作用，并为治疗发展提供见解，但它们对生理学的影响可能被低估了。这可能是因为没有全面的研究来确定在蛋白质组范围内自身抗体在整个人群中有多普遍。这一挑战的核心是缺乏公正、高通量自身抗体检测的实验工具。因此，疾病修饰自身抗体在很大程度上是通过已知生物学的假设驱动方法或通过有限的实验技术发现的。然而，下一代自身抗体检测方法的出现代表了一个重大突破，使深入和高通量研究人类自身抗体在不同人群中的全部景观成为可能。

基因组技术的进步激发了对自身抗体全面检测的开创性工作。在DNA阵列成功的基础上，自身抗原微阵列实现了对自身抗体的高度多重分析，能够筛选数千种抗原。 新一代测序(NGS)技术的出现促进了噬菌体免疫沉淀测序(PhIP-seq)等新方法的发展，该方法使用基因编码的噬菌体展示文库来呈现不同的肽片段，长度约为50个氨基酸。 这些自我繁殖的噬菌体文库可以筛选是否与患者样本中存在的自身抗体结合，有效地将自身抗体-抗原结合转化为具有蛋白质组级深度的高通量测序读数。然而，PhIP-seq和相关的肽展示技术不能捕获正确折叠的“构象”抗原，而这些抗原是许多自身抗体的靶标。已经开发了其他技术来解决这一差距。一个例子是快速细胞外抗原谱分析(REAP)，它类似于PhIPseq，但利用酵母（酿酒酵母）表达和展示细胞外和分泌蛋白的全长外结构域。 最终，目前的技术还不能对所有的自身抗原进行采样，但总的来说，它们可以检测到相当一部分自身抗体反应组。

PhIP-seq和REAP已被用于共同揭示成千上万的自身反应性，跨越许多疾病适应症以及健康个体。正如对人类基因组进行测序以注释基因组中的突变一样，考虑到类似的原则可能适用于人类蛋白质组和自身抗体，这是诱人的：对于每种蛋白质，可能存在具有影响该蛋白质活性和/或行为的功能性自身抗体的个体。高度可扩展的自身抗体检测技术的出现，现在允许以与DNA测序技术实现全基因组关联研究相同的方式进行“自身抗体全关联研究”。这些努力有望查明对健康有假定因果影响的自身抗体，从本质上破解“自然临床试验”，在这些试验中，可以识别出对疾病有重大影响的内源性药物(自身抗体)。

实现自身抗体全关联研究的希望需要解决自身抗体生物学固有的挑战。一个主要的挑战是自身抗体的多样性。虽然已经观察到数千种不同的自身抗体类别，但在PhIP-seq和REAP数据集中看到的个体自身反应性通常很少，通常存在于<1%的人群中。因此，获得检测显著的自身抗体临床关联的统计能力可能需要每个适应症数千名患者的大队列。另一个挑战是自身抗体动力学。自身抗体并不存在于个体的整个一生中，通常在成年期出现。纵向研究表明，一些自身抗体反应可以持续数年，如SLE患者的IFN-I自身抗体。相比之下，其他自身抗体反应是短暂的，如在SARS-CoV-2感染过程中出现的一些自身反应，并在几周内消退。因此，自身抗体的不同时间变异引入了建立其与疾病因果关系的复杂性。此外，自身抗体反应通常由抗体谱系的多克隆混合物组成，这些抗体谱系可能随着时间的推移而具有不同的功能。由于抗体同型、亚类和翻译后Fc修饰的变化，自身抗体效应函数也可能发生动态变化。

这些挑战也为了解自身抗体的独特方面及其广泛功能的未来研究提供了引人注目的机会。最终，自身抗体研究的发展前景有望为生物医学创新开辟新的视野，使从我们自身免疫系统中获得灵感的发现成为可能。

参考文献：JILLIAN R. JAYCOX, YILE DAI, AND AARON M. RING，Decoding the autoantibody reactome.