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自从DNA双螺旋结构被描述以来，我们就知道DNA有两条相反方向的互补链——一条从5'到3';另一个从3'到5'。当DNA被复制时，两条链被复制机器(也称为复制体replisome)分开。复制体不间断地复制3'到5'链，这一过程被称为前导链合成。但另一条链是由许多片段(冈崎片段)以短的后退步骤合成的，这些片段随后被拼接在一起。

这个过程相当直接，直到染色体的末端。当端粒复制时，前导链DNA复制应复制CCCTAA重复序列，生成TTAGGG重复链，而滞后链合成应相反，生成新的CCCTAA重复序列。末端复制问题的出现是因为前导链合成不能复制端粒的最后一部分，留下一个钝的前导端粒，没有它的特征和关键的3 'overhang（突出粘性末端，生物通注）。端粒酶通过在端粒末端添加单链TTAGGG重复序列来解决这个问题。至于滞后链，DNA合成应该没有问题。最后的冈崎片段可以从3’overhang的某个地方开始。

“DNA复制机器无法完全复制线性DNA的末端，就像你不能在脚下的地板上涂漆一样，”资深科学家、该论文的主要作者Hiro Takai说。

滞后链问题

就生物过程的描述而言，这个模型看起来无懈可击。直到Takai在研究缺乏称为CST-Polα-primase复合物的分子机制的细胞时，有了一个惊人的发现。他和其他人之前已经证明，CST-Polα-primase可以在端粒中补充被dna降解酶(即核酸酶)攻击的CCCTAA重复序列。这个新数据揭示了一些意想不到的事情：不仅前导链需要帮助，他还发现了证据，证明滞后链的末端也不能被复制体合成。

Takai的研究表明，末端复制问题比之前认为的严重两倍，影响到DNA的两条链。“结果与端粒复制的模型不相符，那时，我和Hiro意识到，要么是他的结果不对，要么是模型错了。在我看来，他的结果似乎非常可靠，所以我们需要重新审视这个模型。”de Lange说。

de Lange联系了Joseph T. P. Yeeles，他是剑桥分子生物学实验室(沃森和克里克研究DNA双螺旋结构的实验室)研究DNA复制的生物化学家。Yeeles也认为，仔细观察线性DNA模板末端的复制体是如何表现的是件好事。复制体能否如所提议的那样，利用一个3 'overhang来制造最后的冈崎片段?

Yeeles的体外复制实验结果非常清楚。复制体在3′overhang处不产生冈崎片段——它实际上在前导链到达5 '端之前就停止了滞后链的合成。第二个末端复制问题意味着DNA的两条链都会随着每次分裂而缩短。端粒酶只阻止这种情况发生在前导链上，而Hiro的数据表明CST-Polα-primase修复了第二个末端复制问题，即滞后链的问题。

在接下来的四年里，Takai设计了新的实验来证实Yeeles在体内的发现。他能够测量出由于链末端复制滞后问题而丢失了多少DNA，揭示了CST-Polα-primase需要添加多少CCCAAT重复序列来保持端粒完整。

研究结果改变了我们对端粒生物学的认识，这需要对教科书进行修订。但这些发现也可能具有临床意义。遗传CST-Polα-primase突变的个体患有端粒紊乱，如Coats综合征，其特征是眼睛紊乱，大脑、骨骼和胃肠道异常。通过更好地了解我们如何维持端粒，有一天我们可能会在解决这些毁灭性疾病方面取得进展。