Science：所有哺乳动物脑细胞共有的学习和记忆基因的新“调节”功能

约翰霍普金斯大学医学院的神经科学家说，他们发现了SYNGAP1基因的一种新功能。SYNGAP1基因是一种控制哺乳动物(包括小鼠和人类)记忆和学习的DNA序列。

这一发现发表在2024年3月1日的《科学》杂志上，可能会影响为患有SYNGAP1突变的儿童设计的治疗方法的发展，这些儿童患有一系列以智力残疾、自闭症样行为和癫痫为特征的神经发育障碍。

一般来说，SYNGAP1和其他基因一样，通过制造调节突触强度的蛋白质来控制学习和记忆，突触是脑细胞之间的连接。

研究人员说，在此之前，SYNGAP1基因被认为只通过编码一种行为类似于酶的蛋白质来起作用，这种蛋白质调节导致突触强度变化的化学反应。现在，科学家们说，他们在老鼠身上的实验表明，由该基因编码的蛋白质也可能更像一种所谓的支架蛋白，它调节突触的可塑性，或者突触如何随着时间的推移而变得更强或更弱，而不依赖于它的酶活性。他们说，SynGAP蛋白似乎起着交通管理器的作用，指导突触中的大脑蛋白质的位置和种类。

彭博神经科学、心理和脑科学杰出教授、约翰霍普金斯大学医学院神经科学系主任Richard Huganir博士和他的团队在1998年首次分离出SYNGAP1基因。

Huganir说，SynGAP蛋白在突触中非常丰富，长期以来人们一直认为SynGAP的主要作用是引发调节突触强度的酶化学反应。

但是，通过研究SynGAP蛋白，Huganir和其他人开始发现SynGAP蛋白在与主要的突触支架蛋白PSD-95相互作用时具有一种奇怪的特性。它们变成液滴。

“对于酶蛋白来说，这种结构转变是不寻常的，”Huganir说。

为了弄清楚和理解SynGAP特殊液体转化的目的，Huganir、神经科学讲师荒木洋一(Yoichi Araki)和约翰霍普金斯大学的Huganir的研究小组在神经元中设计了实验，他们在SYNGAP1基因的所谓GAP区域插入突变，这种突变将在不影响SynGAP结构的情况下去除SynGAP的酶功能。

约翰霍普金斯大学的研究小组发现，即使没有酶的活性，突触也能正常工作，这表明结构特性本身对SynGAP的功能非常重要。

接下来，研究小组在小鼠身上进行了相同类型的基因工程，去除SynGAP的酶功能，并发现了类似的结果:突触行为正常，突触可塑性没有问题，小鼠在学习和记忆行为方面没有困难。研究小组表示，这表明SynGAP的结构特性足以维持正常的认知行为。

为了了解SynGAP的结构如何调节突触，科学家们更仔细地分析了突触，发现SynGAP蛋白与AMPA受体/TARP复合物(一束加强突触的神经递质蛋白)和PSD-95支架蛋白的结合竞争。

实验表明，在静止状态下，SynGAP与PSD-95紧密结合，不允许它与突触中的任何其他蛋白质结合。然而，在突触可塑性、学习和记忆过程中，SynGAP蛋白与PSD-95断开连接，离开突触，使神经递质受体复合物与PSD-95结合。这使得突触更强，增加了脑细胞之间的传递。

“这个序列的发生没有SynGAP的典型催化活性，”Huganir说。相反，当SynGAP与PSD-95结合时，它会束缚PSD-95，但当SynGAP离开该突触时，PSD-95开放与AMPA受体/TARP复合物结合。

在患有SynGAP突变的儿童中，大约一半的SynGAP蛋白位于突触中。由于SynGAP蛋白较少，PSD-95可能更多地与AMPA受体/TARP复合物结合，改变神经元连接，并产生突触gap突变儿童癫痫发作特征的脑细胞活动增加。

Huganir说SynGAP的两种功能——酶和支架蛋白的“交通管理”作用——现在可能对寻找与SynGAP相关的神经发育障碍的治疗方法很重要。他们的研究还表明，仅仅针对SynGAP的一种功能可能不足以产生重大影响。