Nature：首次观察到完整包装的病毒基因组原子结构

尽管许多病毒的蛋白衣壳结构已为人所知，但病毒基因组的三维结构却很难探明。近日，美国伊利诺伊大学香槟分校的研究人员通过多分辨率的模拟，获得了HK97病毒粒子的原子水平结构模型。

这项成果于2024年3月6日发表在《Nature》杂志上，扩展了我们对病毒结构和DNA动力学的了解，有助于开发新的研究方向和药物靶点。

通讯作者、伊利诺伊大学的Aleksei Aksimentiev教授表示：“为了对抗病毒，我们需要知道与它有关的一切。我们知道病毒内有哪些组分，但不知道它们是如何排列的。对内部结构的了解为我们带来了更多的药物靶点，而目前的靶点主要集中在表面受体或复制蛋白上。”

众所周知，病毒将其遗传物质（DNA或RNA）包装在一种称为衣壳的中空颗粒中。尽管之前的研究已经描述了许多中空的衣壳结构，但完整衣壳及其内部遗传物质的结构仍不清楚。

为了观察完整包装的病毒基因组，研究人员重点研究了一种感染大肠杆菌的病毒——HK97。研究人员称，这种病毒之前已经得到了充分研究，因此他们能够将模拟结果与之前的结果进行比较。

“我们从实验中得知，衣壳有一个入口，那里有一种马达蛋白，可以将DNA推入。我们还通过实验知道了衣壳的结构。我们了解基因序列，但不知道内部包装好的遗传物质的结构，” Aksimentiev谈道。

弄清基因组包装的结构动力学并非易事。目前无法通过实验来观察，需要在超级计算机上进行模拟。不过，模拟要么是在很短时间内显示大量细节，要么是在较长时间内显示少量细节。

研究团队开发出一种多分辨率的DNA模拟方法，以多种分辨率和时长来研究问题，并将所有信息整合在一起，以获得更完整的过程图像。此前，他们在DNA折纸实验中使用并验证了这种方法，现在又将这种多分辨率方法应用于HK97。

他们最终生成了2600万个原子的完整病毒粒子模型。这是首次从原子层面上观察了病毒DNA的包装过程，以及DNA完全包装在衣壳内的结构特性和波动。

他们发现，DNA在被推入衣壳时形成了之字形环，这是一个重要发现，因为它与真核细胞中的DNA结构相似。此外，DNA的结构域取决于衣壳的拓扑结构。这一过程导致每个模拟粒子中DNA环的构象和拓扑结构都略有不同。

“这些差异表明，个性化的概念并非局限于动物和植物，而是延伸到病毒这种最原始的基因复制结构形式，” Aksimentiev说。“这为研究病毒的感染性开辟了另一个维度，即病毒之间的这些差异是否会导致其感染能力的变化。”

这种模拟也揭示了共同的结构特征和缺陷，特别是在衣壳的边缘和角落，因为衣壳形状对内部DNA的影响最大。研究人员称，这些特征有望成为药物开发的潜在靶点。

“我们相信这只是开始，因为这是第一项研究病毒基因组结构的研究，” Aksimentiev谈道。“有了更大更快的计算机以及更多的实验知识，我们最终能够通过计算解析其他病毒的基因组结构，包括RNA病毒，因为它们的自我组装更为复杂。”

“我们对这些病毒了解得越多，就越容易与它们作斗争，或者利用它们来对付那些出现抗生素耐药性的细菌，”他说。