Nature子刊：融合蛋白如何劫持基因调控因子刺激儿童癌症

许多儿童癌症始于分子水平上的劫持。

一组被称为融合蛋白的异常蛋白质与一组能开关基因的蛋白质异常地结合在一起。结果，应该被激活的基因被抑制，而应该被抑制的基因被激活，从而导致癌症。

布法罗大学的研究人员现在对这种劫持背后的分子机制有了更多的了解。他们的研究发表在2024年2月7日的《自然通讯》杂志上，表明融合蛋白和基因调节蛋白复合物通过它们未展开的、松散的区域相互作用，称为无序结构域。尽管它们具有模糊的性质，但无序结构域通过形成液体状液滴并将它们混合在一起而具有高度的特异性。

“有很多证据表明，蛋白质的紊乱区域在癌症和其他主要人类疾病中发挥作用，但问题是如何发挥作用，在这里，我们表明融合蛋白和基因调节蛋白复合物之间的关键网络事件通过它们的无序结构域发生，并且这一过程具有化学特异性。”该研究的高级通讯作者、布法罗大学文理学院物理系副教授Priya Banerjee博士说。

融合蛋白是一条染色体断裂并附着在另一条染色体上形成融合基因的结果。融合蛋白并不总是导致癌症，但有些可以改变其他基因的活性，使细胞不受控制地生长，从而导致癌症。这些被称为融合癌蛋白。

“为了让癌症发展，很多地方都需要出错。也就是说，需要发生大量的基因突变。但在一些儿童癌症的情况下，这些融合癌蛋白可能是唯一的罪魁祸首，因此，仅针对癌蛋白可能足以治愈此类儿童癌症。”该研究的主要作者，班纳吉实验室的博士后Richoo Davis博士说。

其他研究小组的突破性研究表明，融合癌蛋白通过劫持一个主要的染色质重塑者(即哺乳动物SWI/SNF复合体)来改变基因活性。几乎20%的人类癌症都有这种蛋白质复合物的突变。

Banerjee的团队想知道融合癌蛋白究竟是如何劫持这个复合体的。他们的新论文建立在他们之前于2021年发表的研究的基础上，发现融合癌蛋白和哺乳动物SWI/SNF复合物都通过各自的无序结构域相互作用。

由于无法折叠成独特的三维形状，无序域长期以来一直是个谜。几十年来的科学教条是，蛋白质的相互作用是通过蛋白质的结构区域以锁和钥匙的方式聚集在一起发生的。

然而，过去二十年的研究表明，几乎30%的人类蛋白质组是紊乱的，这些紊乱区域驱动着一些关键的生物过程和主要的人类疾病。

Banerjee的研究小组观察了融合癌蛋白和基因调控复合物的一种特殊的无序结构域，称为朊病毒样结构域，发现这些特殊的结构域在细胞核中形成液体状液滴或无膜细胞器。

当融合癌蛋白和基因调节因子的网络开始时，它们的朊病毒样结构域形成分子复合物。然后这些复合物结合形成液体状的液滴或共冷凝物。为了进一步研究，戴维斯使用了一种蓝光激活的液滴形成系统，使团队能够更清楚地观察这些过程。然而，对于什么可以共同凝聚在一起来激活导致癌症的异常基因表达，存在着微妙的特异性。

Banerjee说:“我们发现，由朊病毒样结构域形成的液滴中，抑制蛋白的无序区域并没有真正富集，我们认为分子网络中的这种选择性是融合癌蛋白促进癌症发展的重要机制。”

一旦融合蛋白成功地劫持了复合体，它们本质上可以将复合体从它应该开启的基因中带走，并将其带到它不应该开启的基因中。

在未来，可以开发针对SWI/SNF复合物的融合蛋白异常网络的药物来治疗癌症。

“这项基础研究至关重要，”Banerjee说。“除非我们完全了解一种致命的人类疾病背后的分子结构，否则我们无法治愈它。”