Science：维生素A协调了干细胞的谱系选择

当你不小心擦破皮肤时，皮肤干细胞会第一时间赶来，长出新的表皮来覆盖伤口。不过，在这些干细胞中，只有一部分是表皮干细胞。另一些则是毛囊干细胞，它们的本职工作是促进头发生长，但在紧急关头，也会转变为表皮干细胞，以协助皮肤修复工作。为此，这些毛囊干细胞进入一种可塑状态，它们会暂时表达毛囊和表皮两种干细胞的转录因子。

如今，一项新研究表明，一旦干细胞进入这种谱系可塑性状态，它们就不能在任一角色中有效发挥作用，直到它们选择了明确的命运。洛克菲勒大学的研究人员发现，维甲酸（维生素A的生物活性形式）是这一过程的关键调节因子。这项研究成果于2024年3月8日发表在《Science》杂志上，深入探究了谱系可塑性，并具有潜在的临床意义。

共同通讯作者、洛克菲勒大学的Elaine Fuchs教授表示：“我们的目标是充分了解这种状态，以便学会如何上调或下调。我们如今能够更好地了解皮肤和毛发疾病，同时避免利用谱系可塑性来促进肿瘤生长。”

干细胞站在十字路口

谱系可塑性已在多种组织中观察到，既是对创伤的自然反应，也是癌症的非自然特征。轻微的皮肤损伤是研究这种现象的最佳场所，因为皮肤表层饱经风霜。当表皮发生划伤或擦伤时，毛囊干细胞是第一批响应者。

Fuchs及其同事开始研究谱系可塑性，因为它可能是一把双刃剑。第一作者、博士后Matthew Tierney解释说：“这一过程是将干细胞重新定向到最需要的组织部位所必需的，但如果任其发展，这些组织可能会进入慢性修复状态，甚至引发某些类型的癌症。”

为了更好地了解人体如何调节这一过程，研究人员在模拟受伤状态的条件下对多个小分子进行筛选，以确定它们是否能够调节小鼠毛囊干细胞的谱系可塑性。他们惊讶地发现，维甲酸是让干细胞脱离谱系可塑性并在体外诱导分化为毛细胞或表皮细胞所必需的。

研究人员通过遗传、饮食和局部干预来增加或去除小鼠体内的维甲酸，证实了维甲酸能够平衡干细胞在应对皮肤损伤和毛发再生方面的作用。有意思的是，维甲酸并非单独发挥作用，它与BMP和WNT等信号分子相互作用，决定干细胞是维持静息状态，还是积极参与毛发再生。

他们还发现，维甲酸水平必须下降，毛囊干细胞才能参与伤口修复。如果维甲酸水平过高，则干细胞无法进入谱系可塑性，也就无法修复伤口，但反过来，如果维甲酸水平过低，干细胞会过分专注于伤口修复，而忽略毛发再生。

维生素A发挥重要作用

长期以来，维生素A的作用一直让人困惑。众所周知，外用维甲酸可刺激伤口处的毛发生长，但过量的维甲酸会破坏毛发周期并导致脱发。维甲酸在表皮修复方面也发挥正反两方面的作用。本研究让答案变得更清晰，维甲酸在调节毛囊和表皮干细胞上发挥作用。

维甲酸如何影响其他组织，还有待观察。"当你吃胡萝卜时，维生素A会以视黄醇的形式储存在肝脏中，然后被输送到各个组织，"Fuchs说。“许多组织都需要进行伤口修复，并利用谱系可塑性，因此，我们想看看在皮肤方面的研究结果将产生多么广泛的影响。"

研究人员还有意了解维甲酸如何影响癌症的谱系可塑性，特别是鳞状细胞癌和基底细胞癌。"癌症干细胞从来不会做出正确的选择，它们总是在做一些非主流的事情。当我们研究多种干细胞的这种状态时，我们开始意识到，当谱系可塑性不受控制时，它是导致癌症的关键因素，”Fuchs谈道。

基底细胞癌的谱系可塑性相对较小，侵袭性远远低于鳞状细胞癌。如果未来的研究证明，抑制谱系可塑性是控制肿瘤生长和改善预后的关键，那么维甲酸类药物可能会在治疗这些癌症方面发挥关键作用。