Nature新突破：阻断坏死性凋亡来逆转严重流感的感染过程

当肺细胞被流感病毒杀死时，它们会破裂，释放分子信号，触发免疫细胞来对抗感染。这种策略可能是一个重要的危险信号，表明有些地方出了问题；然而，如果一种称为坏死性凋亡（Necroptosis）的细胞死亡反应不受控制地持续下去，就会对肺组织造成危及生命的伤害。

在2024年4月10日发表在《自然》杂志上的一项研究中，塔夫茨大学医学院的科学家和合作者展示了一种新开发的化合物，该化合物能够通过阻断坏死性凋亡来逆转小鼠的感染过程。

目前，除了控制症状直到身体能够自己对抗病毒之外，几乎没有什么治疗方法可以逆转严重流感感染的进程。先前有证据表明流感诱导的肺坏死可引起肺损伤，研究人员表明，一种名为UH15-38的化合物可以安全有效地阻断肺细胞中发生坏死性凋亡的关键受体，而不会产生无法忍受的副作用。

该研究的共同通讯作者Alexei Degterev说:“如果去除坏死蛋白，病毒复制仍会受到限制，但不会对肺部造成巨大损害。坏死性凋亡似乎并不是限制病毒活动的必要条件，所以如果我们能阻止它，我们就能通过减少肺部炎症来保护宿主。”

当受到胁迫的细胞激活其受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)途径，从而吸引免疫细胞到该区域时，就会触发坏死性凋亡。UH15-38 可抑制 RIPK3 通路的激活，从而减轻过度炎症。事实证明，UH15-38不仅在小鼠体内具有良好的耐受性，而且成功地防止了任何流感死亡，即使是在感染过程中长达5天的时间里。

研究人员指出，如果小鼠研究的结果进一步扩展到临床前和人体试验，像UH15-38这样的化合物可能会解决最严重的流感感染，以及引发严重呼吸道症状的其他病毒。这种方法的价值在于它如何解决炎症，这种炎症本来是为了起到保护作用，但却弊大于利。

Degterev说:“虽然COVID-19最糟糕的时期可能已经过去，但科学家们还是预期，还会发生另一场大流行，我们需要一些能够保护宿主的东西，而不受宿主感染方式的影响。这项工作强调了实现这一目标的可能性，并重新引起了人们对细胞死亡如何影响感染的兴趣。”

塔夫茨大学的研究人员帮助组织了这项研究，并提供了对UH15-38抑制剂的关键见解，但如果没有多个机构的研究人员——包括福克斯蔡斯癌症中心、休斯顿大学和圣裘德儿童研究医院的密切合作，这些结果是不可能的。

Degterev和他的合作者现在正在研究这些第二代抑制剂。他们还在继续测试UH15-38和相关化合物如何预防其他呼吸道疾病。UH15-38的商业化由塔夫茨大学技术转让和工业合作办公室负责管理。

塔夫茨大学生物医学科学研究生院的Ioannis Siokas和原塔夫茨大学医学院的Dingqiang Zhang也是该论文的作者。