《Science》基因工程皮肤细菌用于对抗癌症了

在研究生活在每个人健康皮肤上的一种细菌时，斯坦福大学医学院的研究人员和一位同事可能偶然发现了一种对抗癌症的强大新方法。

在对这种被称为表皮葡萄球菌的细菌进行基因工程改造，使其产生一种肿瘤抗原(一种肿瘤特有的蛋白质，能够刺激免疫系统)后，他们将这种活细菌应用于患有癌症的老鼠的皮毛上。由此产生的免疫反应足够强大，甚至可以杀死一种侵袭性转移性皮肤癌，而不会引起炎症。生物工程副教授Michael Fischbach博士说“简直就像变魔术一样。这些老鼠的腹部生长着非常具有攻击性的肿瘤，我们对它们进行了温和的治疗，我们只是拿了一根细菌棉签，在它们的头部皮毛上摩擦。”他们的研究发表在2024年4月13日的《Science》杂志上。Fischbach是资深作者，Yiyin Erin Chen医学博士，前斯坦福医学院博士后学者，现为麻省理工学院生物学助理教授，是第一作者。

皮肤殖民者

数以百万计的细菌、真菌和病毒生活在健康的皮肤表面。这些友好的殖民者在维持皮肤屏障和预防感染方面起着至关重要的作用，但关于皮肤微生物群如何与宿主免疫系统相互作用还有许多未知因素。例如，在定植的细菌中，表皮葡萄球菌是独一无二的，它会触发一种叫做CD8 T细胞的强免疫细胞的产生，这种细胞是对抗严重感染或癌症的“杀手”细胞。

研究人员表明，通过将肿瘤抗原插入表皮葡萄球菌，他们可以诱使小鼠的免疫系统产生针对所选抗原的CD8 T细胞。这些细胞在小鼠体内移动，当它们遇到匹配的肿瘤时迅速增殖，从而大大减缓肿瘤的生长或完全消灭肿瘤。

“看着这些肿瘤消失——尤其是在远离我们施用细菌的地方——是令人震惊的，”Fischbach说。“我们花了一段时间才相信这是真的。”

T细胞什么都不做的奥秘

Fischbach和他的团队一开始并没有试图对抗癌症。他们想要回答一个更基本的问题:为什么宿主生物会浪费能量来制造T细胞来攻击有益的定植细菌?特别是因为这些T细胞是“抗原特异性的”，这意味着每个T细胞都有一个归巢受体，与激活它的细菌的单个片段相匹配。

更奇怪的是，自然产生的表皮葡萄球菌诱导的CD8 T细胞不会引起炎症;事实上，他们似乎什么都不做。Fischbach说，大多数科学家认为，殖民者诱导的T细胞一定与普通的T细胞有根本的不同，因为它们不是在身体各处寻找目标，而是停留在皮肤表面之下，以某种方式保持细菌和宿主之间的和平。

为了测试这些殖民者诱导的CD8 T细胞是否能像普通的杀伤T细胞一样表现，研究人员设计了一种表皮葡萄球菌菌株来产生一种不同的抗原——这种抗原会产生针对一种常见的小鼠肿瘤模型的特异性T细胞。

他们通过基因将一小段编码卵白蛋白的DNA片段移植到表皮葡萄球菌表面。他们之所以选择卵白蛋白，是因为它已经被植入了许多常见的小鼠肿瘤系，包括一种侵袭性黑色素瘤，因此可以在多种类型的癌症中作为肿瘤抗原。

肿瘤特异性T细胞的力量

接下来，科学家们将基因工程细菌应用于健康小鼠。因为表皮葡萄球菌是一种有效的皮肤定植菌，他们不需要清洗或剃掉动物的皮毛，只需要在它们的头上摩擦细菌。正如预期的那样，定植不会引起任何炎症或感染。