Nature子刊提出中性粒细胞参与自身免疫性疾病的新机制

中性粒细胞（neutrophils）是人体血液循环中最丰富的白细胞，在先天免疫中发挥重要的吞噬杀伤作用。作为炎性细胞和细胞毒性细胞，它们形成了人体抵御病原体的第一道防线。不过，人们也认为它们参与了炎性和自身免疫性疾病。

近日，一个国际化研究团队将中性粒细胞的功能分析与之前收集的全基因组关联研究数据整合在一起。他们发现，一些影响转录因子PU.1的DNA结合能力的遗传变异可能会影响自身免疫性疾病的风险。这项成果于4月16日发表在《Nature Communications》杂志上。

西班牙Josep Carreras白血病研究所的项目负责人、文章通讯作者之一Biola-Maria Javierre表示：“若要全面了解[基因变异]对疾病的影响，必须了解细胞中的机制。在这个案例中，遗传变异如何影响PU.1与DNA的结合，进而影响中性粒细胞内的基因表达，这对于理解中性粒细胞在某些自身免疫性疾病中的作用至关重要。”

基于队列中近100名个体的常见遗传变异，研究人员开始通过确定数量性状基因座（PU.1 tfQTL）来研究PU.1结合的遗传影响。

他们指出，这些PU.1 tfQTL与局部的染色质状态有关。此外，一些影响PU.1结合和激活性H3K4me组蛋白标记的变异往往在相同的方向，而一些影响PU.1和抑制性M3K27me3标记的变异往往在相反的方向，这与PU.1的激活作用是一致的。不过，PU.1偶尔也会与抑制性M3K27me3标记具有相似的作用，表明它也可以起抑制作用。

同时，研究人员在分析UK Biobank以及其他研究的数据后指出，PU.1 tfQTL与髓样细胞性状（如细胞数目）、自身免疫性疾病和炎性疾病（如花粉症、哮喘、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎）存在关联。

通过进一步结合中性粒细胞的Hi-C和eQTL数据，他们搜索了这些疾病关联背后的潜在靶基因。通过这种方式，他们确定了27个高可信度的靶基因。例如，他们重点关注了先前与炎症性肠病相关联的RNASET2基因以及PLCL1基因位点，该位点包含了与克罗恩病、狼疮和过敏等疾病相关的多个变异。

研究人员在论文中写道，结合中性粒细胞会介导自身免疫反应的其他成果，他们的结果表明，中性粒细胞在某些疾病中可能扮演着“驱动者”的角色。

第一作者Stephen Watt表示：“此类研究将大规模的遗传研究与功能分析相结合，为我们提供了重要的数据，帮助我们深入了解人类基因组和表观基因组的差异如何相互作用而导致可怕的常见病。通过进一步的研究，我们有望为治疗这些疾病提供新的途径。”

原文检索

Watt, S., Vasquez, L., Walter, K. et al. Genetic perturbation of PU.1 binding and chromatin looping at neutrophil enhancers associates with autoimmune disease. Nat Commun 12, 2298 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22548-8