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几十种对免疫防御很重要的基因缺陷来自赫尔辛基大学生物技术研究所的研究人员率先发现了第一例患者NFKB1基因突变，他们与国际临床医生合作，在免疫系统相关疾病患者中识别和表征了大量未报道的NFKB1变异。 在很多情况下，发现患者的遗传缺陷对罕见病患者的治疗和预后具有重要意义。NFKB1是一种转录因子，引起基因表达的变化，并被应激和免疫相关信号通路激活。NFKB1突变以前被认为与常见的可变免疫缺陷(CVID)有关。 赫尔辛基大学生物技术研究所的研究主任Markku Varjosalo说:“这些研究显著扩大了NFKB1变体与免疫系统功能障碍的联系——我们在2017年首次报道了这种联系。” 研究人员在两个患有常见可变免疫缺陷的家庭中发现了两种新的NFKB1变体。这两种已确定的NFKB1变异均导致NFKB1蛋白表达减少，并导致患者细胞中的基因表达改变和炎症反应增加。相互作用分析再次显示，其中一个变体失去了相互作用，但另一个没有。 另一组研究人员研究了先前在患者中报道的47个NFKB1突变队列，其中25个突变的行为似乎与野生型NFKB1没有区别。另外22个突变被发现对NFKB1有不良影响，从增加NFKB1蛋白质降解，减少NFKB1的DNA结合，到通过改变蛋白质结构而整体降低NFKB1功能:这可能暗示了它们可能的致病性。对NFKB1变异蛋白相互作用的分析显示，从失去与NFKB家族蛋白的相互作用到一些与野生型NFKB1相似的变异蛋白相互作用，影响各不相同。 “这些项目是赫尔辛基大学与欧洲领先临床研究医院和中心之间卓有成效的国际多学科研究合作的优秀例子。我们的发现显著加深了对NFKB1和其他与NFKB1表达或功能改变相关的自身炎症和自身免疫疾病的分子机制的理解，”Varjosalo说。 “此外，我们的研究结果再次表明，靶向抑制某些关键的NF-kB信号通路成分是治疗这些疾病的一种有吸引力的治疗方法，这些疾病可以统称为NF-kB信号通路疾病。” 原文：Manfred Fliegauf, Matias Kinnunen, Sara Posadas-Cantera, Nadezhda Camacho-Ordonez, Hassan Abolhassani, Laia Alsina, Faranaz Atschekzei, Delfien J. Bogaert, Siobhan O. Burns, Joseph A. Church, Gregor Dückers, Alexandra F. Freeman, Lennart Hammarström, Leif Gunnar Hanitsch, Tessa Kerre, Robin Kobbe, Svetlana O. Sharapova, Kathrin Siepermann, Carsten Speckmann, Sophie Steiner, Nisha Verma, Jolan E. Walter, Emma Westermann-Clark, Sigune Goldacker, Klaus Warnatz, Markku Varjosalo, Bodo Grimbacher. Detrimental NFKB1 missense variants affecting the Rel-homology domain of p105/p50. Frontiers in Immunology, 2022; 13 |
