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《Nature》阿尔茨海默病新治疗策略:阻断T细胞预防神经退行性变圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员研究了由tau蛋白引起的阿尔茨海默氏症样脑损伤的小鼠，发现小胶质细胞吸引强大的T细胞，可以杀死脑细胞。通过阻断这些T细胞的进入或激活，研究人员能够预防大多数神经退行性疾病。这些发表在《Nature》杂志上的发现表明，靶向T细胞可能是预防神经退行性变和治疗阿尔茨海默病和其他tau病的有效方法。 在小鼠身上的发现，为与tau蛋白相关的脑部疾病开辟了药物开发的可能性。 针对阿尔茨海默病的近24种针对免疫系统的实验疗法正在进行临床试验，这反映出人们越来越认识到，免疫过程在导致思维混乱、记忆丧失和其他使人衰弱的症状的脑损伤中起着关键作用。 许多正在开发的以免疫为重点的阿尔茨海默病药物都是针对小胶质细胞的，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，如果它们在错误的时间或以错误的方式被激活，就会损伤脑组织。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员进行的一项新研究表明，小胶质细胞与另一种免疫细胞——T细胞——合作，导致神经退行性变。 研究人员研究了由于tau蛋白而导致大脑出现阿尔茨海默病样损伤的小鼠，发现小胶质细胞吸引强大的细胞杀伤T细胞进入大脑，并且通过阻止T细胞的进入或激活可以避免大多数神经退行性变。今天(3月8日)发表在《Nature》杂志上的研究结果表明，靶向T细胞是预防神经退行性变和治疗阿尔茨海默病和涉及tau的相关疾病的另一种途径，这些疾病统称为tau病。
阿尔茨海默病的发展主要分为两个阶段。首先，β淀粉样蛋白开始形成斑块。这些斑块可以累积几十年，而不会对大脑健康产生明显影响。但最终，tau也开始聚集，标志着第二阶段的开始。从那时起，疾病迅速恶化:大脑萎缩，神经细胞死亡，神经退行性疾病蔓延，人们开始难以思考和记忆。小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的作用已被深入研究。随着淀粉样斑块的积累，细胞变得活跃和功能失调，一旦tau开始聚集，情况就会更加严重。小胶质细胞功能障碍会恶化神经退行性变并加速疾病的进程。 第一作者，神经学讲师Xiaoying Chen博士想知道其他研究较少的免疫细胞在神经退行性变中的作用。她分析了通过基因工程模拟人类阿尔茨海默病不同方面的小鼠大脑中的免疫细胞，寻找在疾病发展过程中免疫细胞群的变化。 与人类疾病的早期阶段相似，其中两种小鼠品系积累了大量的淀粉样蛋白沉积，但没有出现脑萎缩。第三种是后期的代表，在9个半月大时出现tau蛋白缠结、脑萎缩、神经退行性变和行为缺陷。第四种小鼠品系没有出现淀粉样斑块、tau蛋白缠结或认知障碍;这是为了比较而研究的。除了Chen和通讯作者David M. Holtzman，研究团队还包括病理学与免疫学校友捐赠教授Maxim N. Artyomov博士，以及神经学副教授Jason D. Ulrich博士等。 研究人员发现tau小鼠大脑中的T细胞比淀粉样蛋白小鼠或对照小鼠的大脑中多得多。值得注意的是，T细胞在大脑退化最严重的部位最丰富，小胶质细胞浓度最高。在死于阿尔茨海默病的人的大脑中，T细胞在tau聚集和神经退行性变的位置同样丰富。 另外的小鼠研究表明，这两种免疫细胞共同作用，创造了一种炎性环境，为神经元损伤做好了准备。小胶质细胞释放分子化合物，将T细胞从血液中吸引到大脑中并激活它们;T细胞释放化合物，将小胶质细胞推向更促炎的模式。 去除小胶质细胞或T细胞可以打破两者之间的毒性联系，并极大地减少对大脑的损伤。例如，当给予tau小鼠一种抗体来消耗它们的T细胞时，它们大脑中的炎性小胶质细胞更少，神经退行性变和萎缩更少，执行筑巢和记忆最近发生的事情等任务的能力也有所提高。 Holtzman教授说:“这可能真的会改变我们对开发阿尔茨海默病及相关疾病治疗方法的想法。在这项研究之前，我们知道患有阿尔茨海默病和其他tau病的人大脑中的T细胞增加了，但我们不确定它们会导致神经退行性变。这些发现开辟了令人兴奋的新的治疗方法。一些广泛使用的药物针对T细胞。例如，Fingolomid通常用于治疗多发性硬化症，这是一种大脑和脊髓的自身免疫性疾病。如果这些药物在动物模型中具有保护作用，那么一些作用于T细胞的药物可能会被转移到阿尔茨海默病和其他tau病的临床试验中。让我非常兴奋的是，如果你阻止T细胞进入大脑，它就会阻止大部分神经退行性病变，科学家们已经投入了大量精力来寻找通过影响tau或小胶质细胞来预防神经退行性变的疗法。作为一个团体，我们还没有研究过我们可以对T细胞做什么来预防神经退行性变。这突出了一个需要更好地理解和治疗探索的新领域。” 参考文献: Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy |
