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Sicence:阻断一种蛋白质,就能克服癌细胞对PARP抑制剂的耐药性

Francis Crick研究所的研究人员发现,阻断特定蛋白质可能会增加肿瘤对PARP抑制剂治疗的敏感性。

这一发现公布在Science杂志上,研究论文表明,联合治疗可能会改善可遗传性乳腺癌患者的治疗方法。

某些癌症,包括某些乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌,是由BRCA1或BRCA2基因的缺陷引起的,因此DNA修复对这些癌症很重要。之前科学家们发现了PARP抑制剂,这些癌症的治疗已大大改善,PARP抑制剂可利用癌症的这一弱点来阻断后备修复机制,这意味着癌细胞无法修复其DNA的断裂,从而阻止了肿瘤的生长。

但是,在许多情况下,癌症最终会对这种治疗产生抵抗力,然后肿瘤开始大量复发。寻找新的方法来在这种抗药性产生之前有效杀死癌细胞,或使它们对治疗重新敏感,对于提供更高的患者生存机会至关重要。

在最新研究中,研究小组使用人体细胞来筛选影响其对PARP抑制剂药物敏感性的蛋白质。他们发现,阻断一种蛋白质:DNPH1可使BRCA缺陷型癌细胞对PARP抑制剂的治疗敏感,从而导致细胞死亡。

更重要的是,当该蛋白也被阻断时,已经杀死了对PARP抑制剂具有抗性的细胞。并且,由于该组合不会影响健康细胞,因此DNPH1是未来药物开发的潜力靶标。

Crick研究所DNA重组与修复实验室Stephen West表示:“ PARP抑制剂是某些癌症治疗方面的重大突破,延长了许多人的生命。但是,患者服用这些药物,会给大多数肿瘤提供了变异的时间,并最终产生了抗药性。”

“我们希望通过找到一种增强PARP抑制剂的方法来改善这些患者的治疗方法,从而使它们完全杀死癌症。尽管还需要做更多的工作,但在实验室以及随后的临床试验中,我们发现了一种非常有前途的潜在治疗组合。”

在进一步的实验中,研究人员表征了DNPH1蛋白的作用:它可以充当“清除剂”,从用于构建DNA的核苷酸库中除去有缺陷的核苷酸。没有这个过程,该核苷酸“垃圾”就被掺入DNA链中。错误核苷酸的掺入是使细胞对PARP抑制剂的作用更敏感的关键决定因素。

另外一位作者Kasper Fugger说:“通过研究DNPH1的功能,并发现与之相互作用的分子,我们对其在细胞中的工作方式有了很好的了解。因此通过开发抑制剂药物来帮助我们更有效地杀死癌细胞,该抑制剂的特异性足以安全地用于人类。”

研究人员现在正在与制药公司合作开发一种DNPH1蛋白抑制剂,如果在临床试验中证明是安全有效的,就可以与PARP抑制剂一起用于癌症治疗。

2月举行的虚拟会议“Medicine at the Crick”的焦点是癌症中DNA修复。该活动展示了生物医学科学的重大进展,并将实验室科学家和临床医生聚集在一起,考虑这对患者治疗的潜在影响。


原文标题:

Fugger, K. et al . (2021). Targeting the nucleotide salvage factor DNPH1 sensitizes BRCA-deficient cells to PARP inhibitors. Science . 10.1126/science.abb4542.


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