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Genome biology:遗传变异通过RNA编辑调控基因表达及表型差异

科学家通过数量性状基因座(QTL)分析,证实了RNA编辑可能通过调节稳态转录水平来影响表型性状。这种机制为基因表达调控提供了一个额外的新调控水平,并扩展了我们对人类细胞中RNA编辑功能的理解。

来自美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学邢毅教授团队最新发表了题为“Genetic variation and microRNA targeting of A-to-I RNA editing fine tune human tissue transcriptomes”的研究论文,发现了RNA编辑事件会影响基因的表达,鉴定出多个组织中顺式调控(cis-regulated)的RNA编辑数量性状位点 (RNA editing quantitative trait loci, edQTL),并将一些观察到的组织特异性edQTL事件归因于RNA编辑酶(ADAR和ADARB1)的组织特异性表达。

通过定量性状位点(QTL)分析,研究人员提供了证据,表明RNA编辑可能通过调节稳态转录水平来影响表型性状。从全新角度揭示了RNA编辑通过改变关键RNA分子的稳定性来影响复杂性状和疾病发生的可能性。

RNA编辑是一种细胞过程,在此过程中,成熟RNA分子的序列从基因组序列被酶改变。后生动物中最常见的RNA编辑类型是A-to-I RNA编辑,即腺苷脱氨到肌苷的过程。RNA编辑可导致多种功能后果,如改变mRNA的蛋白产物、mRNA前体选择性剪接、转录本稳定性和转录本定位。A-to-I RNA编辑是由ADAR(腺苷脱氨酶作用于RNA)家族成员介导的。在人类中,ADAR家族由三名成员组成:ADAR (ADAR1)、ADARB1 (ADAR2)和ADARB2 (ADAR3)。ADAR突变导致Aicardi-Goutières综合征,这是一种影响大脑和皮肤的自身免疫性疾病。此外,RNA编辑水平的改变与癌症和各种神经系统疾病有关。

然而,大多数RNA编辑事件的功能是未知的。了解RNA编辑影响基因表达和表型的分子机制,有助于研究人员揭开人类多种疾病背后的遗传之谜。

在这项工作中,研究人员利用437个人类个体中49个组织匹配遗传和转录组数据,绘制了一个全面的图谱,并研究遗传调控RNA编辑事件的组织特异性。

他们利用一种RNA编辑定量性状位点(edQTL)和等位基因特异性RNA编辑(ase)方法,在49个人体组织中鉴定了3117个edQTL RNA编辑位点和1986个等位基因特异性RNA编辑位点,其中756个位点被两种方法鉴定。他们还发现,在不同的组织中,特定RNA编辑位点的edQTL信号可能不同。这些edQTL信号的组织特异性变化可能归因于基线RNA编辑水平的差异,这取决于给定组织中RNA编辑酶的浓度。

研究人员提出了一个模型,在这个模型中,顺式调节的RNA编辑事件可以调节稳态转录水平和复杂的性状。当存在优先靶向编辑或未编辑版本的转录本的miRNA时,可通过编辑特异性miRNA介导的转录本降解,由edQTL信号产生eQTL信号。事实上,14%的edQTL位点至少有一个组织中存在edQTL信号与eQTL信号共域,这表明反式作用调节因子(miRNA或RNA结合蛋白)可能以编辑特异性的方式改变RNA的稳定性。

总的来说,该研究揭示了RNA编辑是人类转录组中产生eQTLs的一种之前未被认识的机制的基础,并且他们为miRNAs在从edQTLs生成eQTLs中的作用提供了计算和实验证据。此外,研究人员发现,一些基因调控的RNA编辑事件也与全基因组关联研究(GWAS)信号相关,表明了RNA编辑变异对复杂性状和疾病的潜在表型影响。

原文标题:

Park E, et al. Genetic variation and microRNA targeting of A-to-I RNA editing fine tune human tissue transcriptomes. Genome biology, 2021, 22(1): 1-28.


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