《PNAS》新型药物连同不能靶向的肿瘤细胞一起绞杀

莱斯大学合成化学家K.C. Nicolaou实验室与AbvVIE公司合作，创造了独特的抗体-药物偶联物（ADCs），将合成的Uncialamycin类似物与靶向癌细胞的抗体连接起来。

研究表明，一旦进入靶向肿瘤细胞，这些ADCs就会表现出“显著的旁观者效应”。换句话说，没有被药物直接攻击的癌细胞也会受到影响。

Nicolaou说：“旁观者效应有望提高ADCs药物的疗效，除了杀死靶向癌细胞外，还可以杀死附近大量通常在恶性肿瘤内部或附近发现的非靶向癌细胞。”

Nicolaou的实验室专门从事合成自然界中发现的具有药用价值的分子，2016年首次报告了其开发的一种方法，以简化其合成从海洋细菌菌株中分离出的烯二炔化合物Unsalamycin。一旦进入细胞核，它就会产生自由基，切断目标DNA的两条链。

早期的研究生产了13种类似的Uncialamycin，并在肺癌、胃癌、卵巢癌和多药耐药癌细胞系上进行了测试，研究人员当时报道说，他们显示了作为ADCs有效载荷的前景，并选择了一种用于进一步开发。

这个承诺现在得到了回报。在实体肿瘤的实验中，各种ADCs中最好的一种不仅杀死了表达目标蛋白的细胞，而且杀死了不表达目标蛋白的“邻居”癌细胞。

Nicolaou说：“这在携带烯二炔的ADCs有效载荷中是独一无二的，与目前使用的含有N-乙酰卡奇霉素的ADCs有效载荷不同，后者没有显示出这种杀灭效果。”

重要的是，他说，大多数临床认可的ADCs都显示出旁观者的杀伤力。

研究发现，在PDX小鼠模型中，由在血流中稳定但在肿瘤微环境中释放有效载荷的可切割连接体制成的ADCs在减小小细胞肺癌肿瘤体积方面最有效。

原文检索：Uncialamycin-based antibody–drug conjugates: Unique enediyne ADCs exhibiting bystander killing effect