特定的修饰基因决定了突变的表型

非压实性心肌病是一种由胎儿发育过程中出现的缺陷引起的心脏疾病，可对患者的健康产生不同的影响，包括心源性猝死。细胞间信号在心血管发展和疾病组中的作用。国家心血管调查中心(CNIC)此前报道，这种疾病可能是由Mindbomb1基因(Mib1)的两种不同突变引起的。

在《Circulation》这篇论文中，科学家们描述了非压实性心肌病的一种所谓“因果”突变所伴随的突变环境如何影响不同异常的严重程度和出现，因此精确的结果取决于患者的特定突变组合。

2013年，该研究小组在两个不同的家族中确定了Mib1的两个突变是左心室不压实(LVNC)的原因。LVNC对健康的影响可能非常多样，在严重的情况下会导致心脏性猝死，并由出生前出现的缺陷引起。在早期研究的基础上，由José Luis de la Pompa博士领导的团队旨在分析Mib1对心脏的正确发育如此重要的具体机制。在这项分析中，研究小组使用CRISPR-Cas9分子剪刀技术将导致lvnc的突变插入到小鼠基因组中。

对这些小鼠模型的分析表明，只有当它们携带其中一种Mib1突变的两个等位基因副本时，这些动物才会发生LVNC。正如De la Pompa博士解释的那样，“这与患者的情况不同，患者的疾病表现为MIB1突变体中的一个单一副本的存在。除此之外，小鼠出现了心脏瓣膜缺陷，或单独或与LVNC结合。”

第一作者Marcos Siguero álvarez解释说，这些差异表明，具有MIB1突变的LVNC患者可能另外存在“其他基因突变，导致观察到的缺陷的严重性和多样性。”

为了揭开真相，研究小组寻求LVNC患者及其家属的帮助，以及来自不同中心的合作伙伴，特别是Juan Ramón Gimeno博士。有了这些利益相关者的支持，科学家们能够对携带MIB1突变的LVNC患者及其健康家庭成员的DNA进行测序。

对这两个家族成员的蛋白质编码基因组(外显子组)的完整测序显示，LVNC和MINDBOMB1突变伴随着可能有助于心脏发育的额外基因突变。José Luis de la Pompa澄清说，“这些结果表明，这些先天性心脏病可能是由一小群基因(寡生遗传)或单一基因(单基因遗传)的联合作用引起的”。

该团队在小鼠模型上验证了数据。“当我们同时引入在两个LVNC家族之一中发现的一系列突变时，小鼠出现了心腔缺陷，导致LVNC样疾病并影响心脏功能。相比之下，来自另一个家族的突变组导致了瓣膜缺陷，这表明额外的变体作为Mindbomb1突变效果的修饰剂，”Marcos Siguero álvarez解释道。

José Luis de la Pompa评论说:“这些发现推进了关于LVNC的具体知识，更普遍地强化了先天性心脏病并不总是单基因的观点，而是通过寡基因遗传参与了几个突变的干预。”

De la Pompa博士补充说，新基因的测序将有助于推进诊断，而对多个突变变体之间相互作用的研究将有助于设计新的治疗方法。

另一项重要发现是，对从患者干细胞体外分化的心肌细胞的分析表明，非压实性心肌病与心肌细胞成熟缺陷和心肌细胞增殖增加有关。

最近，CNIC团队共同领导的一项进一步研究证实了这一发现。本研究在家族性或散发型主动脉瓣缺陷(二尖瓣)患者中发现了MINDBOMB1突变，证实了MIB1突变在人类瓣膜疾病中的意义。

原文：Human Hereditary Cardiomyopathy Shares a Genetic Substrate With Bicuspid Aortic Valve