Nature子刊：新的环状mRNA技术靶向疾病细胞，同时保留健康细胞

在癌症治疗方面，如果有一种方法能够只针对恶性细胞而不伤害健康的宿主细胞，那将是巨大的突破。名古屋大学的Hiroshi Abe及其团队在一项新研究中开发了一种创新技术——内部帽启动翻译机制，该机制能够在靶细胞中“开启”蛋白质合成，从而产生健康的蛋白质来治疗疾病，或合成有毒的蛋白质来杀死不需要的细胞。

与传统的线性mRNA相比，环状mRNA作为一种新一代mRNA治疗方法，以其稳定性和减少炎症作用而闻名。环状mRNA由于缺乏末端结构，不易被酶降解，从而提供了一个持续的翻译过程。然而，环状mRNA在生物体内翻译的低效率一直是一个重大挑战。以往的方法依赖于长内核糖体进入位点（IRES）来引入mRNA，但这种方法难以优化且效率低下。Abe的团队通过将帽状结构引入环状mRNA本身，成功克服了这一障碍。这种内部帽结构能够触发翻译起始，绕过IRES序列的需要，显著提高了蛋白质合成的效率。

Abe及其同事开发了两种设计，其中Cap-circRNA表现出优越的性能，其蛋白质合成量比通常使用的带有IRES序列的环状mRNA高出200倍。重要的是，这种合成能够持续较长时间，即使在传统的mRNA结构开始降解之后。这种稳定性和选择性靶向细胞的能力，使Cap-circRNA成为开发精准疗法的理想候选者。

该技术有望为抗体治疗、基因组编辑、蛋白质替代治疗等mRNA医学带来革命性的变化。目前的mRNA治疗方法由于其不稳定性，需要频繁注射才能用于蛋白质替代等治疗，而这项技术克服了这一问题。“利用这一点，我们可以治疗由蛋白质合成异常引起的疾病，比如杜氏肌营养不良症。”Hiroshi Abe说。

此外，单细胞水平上控制蛋白质翻译的能力也为癌症和其他组织特异性疾病的治疗提供了一种变革性的方法。通过靶向在病变细胞中高度表达的特定RNA标记物，例如在肝癌中发现的HULC lncRNA，mRNA只能在靶细胞中指导蛋白质合成。这种精确性降低了脱靶效应和副反应的风险，这是目前治疗中常见的挑战。研究团队设计了一种环状RNA，靶向肝癌细胞中常见的HULC lncRNA，结果蛋白质合成增加了50倍以上，突出了其区分单个癌细胞和正常细胞的能力。

Abe说：“这一突破为开发mRNA药物铺平了道路，这些药物可以选择性地靶向病变细胞而不会产生副作用。利用癌细胞的生物标志物，我们可以设计一种mRNA，只在癌细胞中表达一种有毒蛋白质，从而诱导程序性细胞死亡。”

该研究还表明，类似的翻译控制机制可能通过长链非编码RNA和mRNA的相互作用在细胞中自然发生。了解这些过程可能会为各种疾病带来新的治疗方法。Abe团队的发现标志着mRNA医学的重大进步，为个性化和精准医疗的未来开辟了令人兴奋的可能性。